陳靜，張其梅

作者單位三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院湖北宜昌443000

肥厚性硬腦膜炎（hypertrophic cranial pachymeningitis，HCP）是一種罕見的以硬腦膜局限性或彌漫性增厚、纖維化為主要特點(diǎn)的炎癥性增生性疾病，起病隱匿，病因復(fù)雜，臨床上常表現(xiàn)為慢性頭痛、癲癇、精神異常等，常可累及多組顱神經(jīng)，表現(xiàn)為相應(yīng)顱神經(jīng)受損癥狀，最常見的受損顱神經(jīng)為第Ⅷ、Ⅵ、Ⅸ對腦神經(jīng)[1]，部分HCP與肥厚性硬脊膜炎（hypertrophic spinal pachymeningitis，HSP）合并發(fā)生，稱為肥厚性硬膜炎（hypertrophic pachymeningitis，HP）。正因HCP臨床表現(xiàn)多種多樣，故臨床診斷難度大，現(xiàn)將我科收治的1例HCP病例報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，男，62歲，因“間斷頭痛1年，加重半年”于2018年7月9日入院?；颊哂?年前無明顯誘因開始全頭部疼痛，有時(shí)為針刺樣疼痛，有時(shí)為脹痛，伴頭部緊箍感，伴右耳聽力進(jìn)行性下降，間斷感雙耳耳鳴，伴失眠、入睡困難，無惡心、嘔吐，無視物旋轉(zhuǎn)，無發(fā)熱、頭暈，無意識(shí)喪失，無肢體麻木抽搐等，頭痛每次持續(xù)數(shù)小時(shí)可自行緩解。半年前患者自覺頭痛加重，持續(xù)存在，曾在外院住院予大劑量激素沖擊治療，初始頭痛癥狀完全消失，約3月后頭痛再次發(fā)作，再次住院后給予激素+硫唑嘌呤治療，頭痛無明顯好轉(zhuǎn)，為進(jìn)一步診治來我院就診。入院體格檢查：體溫36.5℃，脈搏84次/分，呼吸20次/分，血壓100/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神志清楚，語言流暢，雙耳聽力下降，右耳聽力為甚，雙眼球無突出，雙瞳直徑3 mm，光反射靈敏，眼球活動(dòng)充分，無眼震，雙側(cè)額紋、鼻唇溝對稱等深，伸舌居中，雙側(cè)軟腭上抬對稱，懸雍垂居中，咽反射正常，四肢肌力Ⅴ級(jí)，肌張力正常，四肢腱反射對稱引出，雙側(cè)Babinski、Chaddock征（－），共濟(jì)運(yùn)動(dòng)正常，深淺感覺正常，頸軟，克氏征（－）。輔助檢查：心電圖、肝腎功能、血糖、心肌酶譜、同型半胱氨酸未見異常。CRP 72.70 mg/L，血沉75 mm/h，PCT＜0.05 ng/mL。腦脊液+藥敏、腦脊液涂片結(jié)核抗體、腦脊液墨汁染色均正常。男性腫瘤全套正常。腦脊液清亮，壓力123 mmH2O，蛋白91.0 mg/dL，潘氏實(shí)驗(yàn)陽性，氯、葡萄糖均正常。腦脊液細(xì)胞學(xué)未見明顯細(xì)胞成分。腦脊液免疫學(xué)、腦蛋白組學(xué)監(jiān)測分析報(bào)告：寡克隆區(qū)帶陰性，LgG指數(shù)偏高。2016年9月2日自身抗體檢測：抗核抗體1∶320陽性；抗核抗體1∶1 000陽性；抗SSA-60 kD抗體陽性；抗SSA-52 kD抗體陽性；抗SSB抗體弱陽性?？顾柽^氧化物酶抗體弱陽性。血清抗NMO抗體IgG陰性。腦脊液抗NMO抗體IgG陰性。免疫5項(xiàng)：免疫球蛋白IgG 19.90 g/L，IgM、IgA、C3、C4均正常。巨細(xì)胞病毒抗體IgG 170 U/mL，IgM 5.70 AU/mL。血結(jié)核蛋白芯片、T-spot未見異常。2016年8月25日頭顱MRI增強(qiáng)示：①右側(cè)腦膜慢性增厚、強(qiáng)化、考慮腦膜炎可能性大，不排除血管性病變所致；②部分空泡蝶鞍；③右側(cè)乳突蜂房少量積液。2016年8月27日顱腦MRA提示：顱內(nèi)動(dòng)脈MRA及顱內(nèi)靜脈MRV未見異常。2018年1月8日頭顱MR增強(qiáng)：右側(cè)硬腦膜廣泛增厚，部分空泡蝶鞍，右側(cè)鼻甲肥大。2018年7月12日頭顱MR增強(qiáng)MR提示：小腦幕增厚，增強(qiáng)明顯強(qiáng)化，腦溝腦裂略增寬，乙狀竇、橫竇信號(hào)不均，見圖1。前庭功能：視動(dòng)反射異常，平衡整合正常。胸部CT：慢性支氣管炎、肺氣腫，肺大泡；雙肺纖維增殖灶。腦電圖：正常。硬腦膜活檢病理：鏡下見纖維結(jié)締組織增生，部分血管壁玻璃樣變性或壞死，間質(zhì)內(nèi)見以淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞為主的慢性炎細(xì)胞浸潤，局灶區(qū)域見肉芽腫形成，符合HCP，見圖2。

圖1 患者2018年7月12日頭顱MRI

圖2 患者硬腦膜活檢（HE染色，×100）

2 討論

HP根據(jù)病因分特發(fā)性和繼發(fā)性，根據(jù)受累部位分HCP和HSP，上述報(bào)道病例即為HCP。目前HCP病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，依據(jù)病因可分為特發(fā)性和繼發(fā)性兩類[2]。特發(fā)性肥厚性硬腦膜炎（idiopathic hypertrophic cranial pachymeningitis，IHCP）病因不明，自身免疫及免疫失調(diào)可能在其發(fā)展中起重要作用[3]。繼發(fā)性肥厚性硬腦膜炎（secondary hypertrophic cranial pachymeningitis，SHCP）多繼發(fā)于感染性疾?。?xì)菌、梅毒、真菌、結(jié)核桿菌、囊蟲?。?、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、淋巴瘤等[4]。近年來文獻(xiàn)報(bào)道越來越多的SHCP繼發(fā)于一些感染性疾病，病原菌經(jīng)中耳、乳突、鼻旁竇及骨折的顱骨等頭面部鄰近器官感染直接波及硬腦膜是SHCP發(fā)病的主要原因[5]，此外SHCP可能與顱內(nèi)腫瘤、POEMS綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、再生障礙性貧血等共存。有臨床分析顯示：HCP可發(fā)生于任何年齡組，男女比例大約為3∶1[6]。本例患者為男性。臨床表現(xiàn)為慢性頭痛、癲癇、精神異常等。大部分患者以頭痛為主要或首發(fā)癥狀，分析頭痛原因可能為腦膜慢性炎癥刺激，肥厚的硬腦膜壓迫靜脈竇影響靜脈回流導(dǎo)致顱內(nèi)高壓所致。第V對顱神經(jīng)的分支傳入痛覺中樞，所產(chǎn)生的頭痛位于耳前的額、顳、頂區(qū)。分析該患者腦脊液壓力正常，考慮與腦膜增厚部位慢性炎癥刺激相關(guān)。

影像學(xué)檢查對該病有指導(dǎo)意義[7]，頭顱增強(qiáng)MRI對HCP診斷有重要價(jià)值，增強(qiáng)掃描以彌漫性強(qiáng)化為主，同時(shí)也可出現(xiàn)結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化，若為結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化多提示預(yù)后欠佳，病變及強(qiáng)化發(fā)生部位概率：小腦膜＞大腦鐮＞額、顳、頂部硬腦膜＞枕部硬腦膜[8]。最具特征性的影像學(xué)表現(xiàn)為：在大腦鐮、小腦幕的強(qiáng)化表現(xiàn)為“雙軌征”或稱之為“奔馳征”，即病變的硬腦膜兩側(cè)呈“軌道樣”強(qiáng)化、中心為線樣無強(qiáng)化區(qū)。在普通的平掃序列中，T1WI呈等、略低信號(hào)，T2WI呈低信號(hào)，或未見異常。本例患者符合此改變。

HCP的確診依靠病理學(xué)檢查。因臨床實(shí)施病理檢查者較少，故多數(shù)患者只能據(jù)癥狀、體征及影像學(xué)做出臨床診斷。本文病例在征得患者同意后行硬腦膜病理檢查，結(jié)果為肥厚的硬腦膜呈非特異性炎性改變。若在病檢過程中能發(fā)現(xiàn)其他特殊病原菌，如結(jié)核、真菌等，則為病因?qū)W診斷提供可靠依據(jù)。

SHCP在治療原發(fā)病的同時(shí)（如抗結(jié)核、抗真菌、抗病毒等），多采用大劑量激素沖擊治療（臨床多選用甲強(qiáng)龍500 mg/d靜滴）后，小劑量維持治療，在糖皮質(zhì)激素減量過程中病情復(fù)發(fā)或加重者需重新加大糖皮質(zhì)激素劑量或采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。目前部分學(xué)者認(rèn)為，對于臨床診斷IHCP的患者，單用糖皮質(zhì)激素治療病情容易反復(fù)，在激素減量過程中加用免疫抑制劑非常必要[9]。本例發(fā)病初期給予糖皮質(zhì)激素治療效果較好，但因患者出院后自行停藥致頭痛反復(fù)發(fā)作，再次給予甲潑尼龍沖擊治療，并在醋酸潑尼松片60 mg逐漸減量過程中加用硫唑嘌呤片0.1 g/d，病情逐漸好轉(zhuǎn)，未再反復(fù)發(fā)作。

本文病例為男性患者，臨床表現(xiàn)主要為慢性全頭痛，未訴視物、共濟(jì)、吞咽、飲水等異常，且神經(jīng)體統(tǒng)體格檢查未見明顯顱神經(jīng)受損陽性體征，頭顱增強(qiáng)MRI未見腦實(shí)質(zhì)受損，但有右側(cè)腦膜明顯慢性增厚、強(qiáng)化，同時(shí)患者有右耳聽力顯著下降，頭顱MRI提示右側(cè)鼻甲肥大，考慮分泌性中耳炎，最終考慮本例患者可能為繼發(fā)于耳源性感染所致，查腦脊液LgG指數(shù)偏高，考慮可能不是細(xì)菌直接感染所致，可能與自身免疫相關(guān)[10,11]。

綜上所述，HCP發(fā)病率低，起病隱匿，多系統(tǒng)受累，臨床上應(yīng)注意篩查繼發(fā)因素，特別需篩查是否合并系統(tǒng)性血管炎、結(jié)締組織疾病等自身免疫性疾病或惡性腫瘤相關(guān)性疾病[12]，增強(qiáng)MRI檢查對本病診斷有指導(dǎo)意義，確診有賴于硬腦膜活檢。治療以激素或激素聯(lián)合免疫抑制劑治療為主[13]，有報(bào)道表明鞘內(nèi)注射地塞米松和甲氨蝶呤有助于減輕硬腦膜局部炎癥反應(yīng)，在激素減量過程中或因各種原因?qū)е禄颊咄Ｖ箍诜に兀绕湫杈杪灶^痛、癲癇、精神異常等癥狀復(fù)發(fā)，若出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)，則可考慮再次給予大劑量激素沖擊治療，同時(shí)合并使用免疫抑制劑。若經(jīng)上述處理，仍不能達(dá)到滿意的臨床效果，則需考慮是否與其存在的不同發(fā)病機(jī)制相關(guān)。部分患者若影像學(xué)提示硬腦膜增生明顯，且已出現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)受壓或腦神經(jīng)受壓，則可能需外科手術(shù)干預(yù)，術(shù)后可輔以糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療。