睪酮與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展*

謝 龍，劉撿娣，謝東明

(1.贛南醫(yī)學(xué)院 a.2016級(jí)碩士研究生；b.第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科, 江西 贛州 341000；2.香港大學(xué)深圳醫(yī)院, 廣東 深圳 518000)

心血管疾病是心臟和血管疾患引起的，包括冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡(jiǎn)稱冠心病)、高血壓病、周圍血管疾病、風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病、心力衰竭以及心肌病等循環(huán)系統(tǒng)疾病，具有發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高及并發(fā)癥多的特點(diǎn)。心血管疾病是人類死亡的主要原因之一[1]。大量研究結(jié)果表明，正常生理水平的睪酮有利于男性的心血管系統(tǒng)的健康，而睪酮缺乏則與相關(guān)代謝性疾病有關(guān)，包括肥胖、胰島素抵抗、糖尿病和不良心血管事件[如心肌梗死(MI)和猝死]等[2-6]。睪酮療法對(duì)有癥狀的睪酮缺乏的患者安全且合理[3]。但對(duì)心血管疾病的睪酮替代治療還存在爭(zhēng)議。由于睪酮水平作為相關(guān)心血管疾病發(fā)病的病因或誘因往往被臨床實(shí)踐忽視。因此，研究睪酮水平對(duì)心力衰竭、冠心病、心律失常等心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展有重要的作用。

1 睪酮概述

睪酮是人體主要的雄激素，血清中睪酮的生物合成和分泌主要由下丘腦—垂體—性腺軸控制，下丘腦能夠釋放促性腺激素釋放激素(Gonadotropin-releasing hormone，GnRH)刺激黃體生成素(luteotropic hormone，LH)卵泡刺激素(Follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)的釋放。在睪丸中，LH主要刺激睪丸間質(zhì)細(xì)胞合成睪酮，而FSH刺激睪丸支持細(xì)胞促進(jìn)精子的發(fā)生。雄性激素是促進(jìn)男性附性器官成熟和第二性征出現(xiàn)的激素，還可以維持正常性欲及生殖功能[7]。雄性激素以睪丸分泌的睪丸酮(睪酮)為主，屬類固醇激素。睪酮由載體蛋白-性激素結(jié)合球蛋白運(yùn)輸。只有1%～2%睪酮在血液中循環(huán)為游離的“游離”睪酮，具有強(qiáng)的生物活性[8]。二氫睪酮為最具生物活性的雄激素，由5A還原酶合成睪酮，并通過(guò)雄激素受體家族發(fā)揮其作用。血清睪酮的內(nèi)源性水平呈晝夜節(jié)律性波動(dòng)，在某些急性疾病中，如睪丸激素水平突然下降，急性疾病，如心肌梗死、敗血癥、創(chuàng)傷等，低睪酮水平也與與一些慢性疾病，如糖尿病、腎功能衰竭、惡性腫瘤、高血壓病、血脂異常等相關(guān)[9-10]。睪酮缺乏的癥狀包括性欲減退、勃起功能障礙、精力下降、情緒低落、煩躁易怒、幸福感下降等。睪酮缺乏風(fēng)險(xiǎn)包括男性慢性心力衰竭、2型糖尿病、肥胖、慢性阻塞性肺疾病、獲得性免疫缺陷綜合征和慢性阿片類藥物使用等[11]。

研究表明，睪酮缺乏與骨質(zhì)丟失和低體重、肥胖、體內(nèi)低能量、身體狀態(tài)、性功能等狀態(tài)相關(guān)[12-13]。睪酮水平在男性30～40歲時(shí)達(dá)到最高值，之后以每年1%～2%水平穩(wěn)定下降[14]，這種下降與死亡率和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[15]。流行病學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，血清睪酮水平低與動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病/心律失常等心血管疾病有關(guān)[16]。研究證明，男性患心肌梗死等心血管疾病的比率比女性高，并且認(rèn)為在相關(guān)心血管疾病中起重要作用[17]。

2 睪酮相關(guān)心血管疾病

2.1睪酮與心力衰竭心力衰竭(Heart failure，HF)為心臟的收縮功能和(或)舒張功能發(fā)生障礙，循環(huán)系統(tǒng)血液灌注不足的臨床綜合癥，表現(xiàn)為肺循環(huán)瘀血和(或)體循環(huán)瘀血。睪酮在心力衰竭的發(fā)病機(jī)制中的作用越來(lái)越受到重視。有證據(jù)表明25%的男性慢性心力衰竭與睪酮缺乏關(guān)聯(lián)，認(rèn)為睪酮缺乏與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[3]。在一些慢性疾病中，睪酮水平常呈下降狀態(tài)，此外，心力衰竭合并肝臟充血患者可導(dǎo)致性激素結(jié)合球蛋白水平的增加，并進(jìn)一步導(dǎo)致游離睪酮水平下降[18]。研究也發(fā)現(xiàn)，睪酮水平的降低與心力衰竭嚴(yán)重程度相關(guān)[19]。睪酮缺乏與心肌病、心力衰竭的發(fā)生發(fā)展、胰島素敏感性的降低相關(guān)聯(lián)，能通過(guò)肌肉細(xì)胞的葡萄糖攝取受損而導(dǎo)致肌肉疲勞，這可為糾正心力衰竭中睪酮缺乏提供理論依據(jù)，有望成為一種治療手段[3]。

多個(gè)研究者探討了心力衰竭患者中睪酮治療的作用，發(fā)現(xiàn)靜脈注射睪酮可增加心輸出量，減少外周血管阻力，慢性長(zhǎng)時(shí)程的治療可減少循環(huán)炎癥介質(zhì)，并有可能減輕左心室纖維化[15-16]。Meta分析發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者的睪酮補(bǔ)充作用與使用6分鐘步行試驗(yàn)改善運(yùn)動(dòng)功能，以及空腹血糖、空腹胰島素及胰島素抵抗等代謝參數(shù)有關(guān)[20]。心力衰竭的癥狀由許多因素決定，而不僅僅是心肌功能障礙的程度。因此，骨骼肌功能障礙的其他機(jī)制如胰島素抵抗，導(dǎo)致葡萄糖不能進(jìn)入骨骼肌等機(jī)制均被提出[21]。睪酮缺乏和胰島素抵抗，以及其他代謝紊亂之間的聯(lián)系，再次使睪酮治療成為一個(gè)有吸引力的治療選擇，需要進(jìn)一步研究。

2.2睪酮與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病在20世紀(jì)70年代和80年代，流行病學(xué)研究表明，男性10年患心肌梗死和心血管疾病10年死亡率高于女性，并因此推測(cè)睪酮在心血管疾病中起重要作用。深入研究睪酮和心血管疾病的關(guān)系表明，男性的動(dòng)脈粥樣硬化在低睪酮濃度的男性中更為普遍[22]。有研究者報(bào)道內(nèi)源性睪酮水平較低的男性發(fā)展為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡(jiǎn)稱冠心病)的可能性大[23]。冠心病的嚴(yán)重程度也作為血清睪酮濃度的函數(shù)進(jìn)行研究。血清睪酮水平較低與更嚴(yán)重的冠心病相關(guān)，而較高的血清睪酮水平者冠心病嚴(yán)重程度降低[24]。研究發(fā)現(xiàn)，與女性相比，男性患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)3倍[25-26]。對(duì)138例65歲以上男性睪丸甾醇缺乏癥患者進(jìn)行分組研究，證實(shí)睪酮對(duì)冠狀動(dòng)脈斑塊具有抑制作用[27]。對(duì)冠心病患者進(jìn)行生理濃度睪酮靜脈輸注，顯示出顯著的血管舒張作用[28]。慢性穩(wěn)定型心絞痛患者長(zhǎng)期服用睪酮可減少在最大運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中心肌缺血及ST段壓低的發(fā)生[29]。在沒(méi)有冠心病的男性中，注射睪酮是否有益或有害尚無(wú)確鑿的數(shù)據(jù)。

在多囊卵巢綜合征婦女，并未發(fā)現(xiàn)冠心病的發(fā)生率上升。在女性的一生中，高水平(但在生理范圍內(nèi))游離睪酮和雄烯二酮與動(dòng)脈粥樣硬化的低患病率和心血管事件低發(fā)生率相關(guān)[30-31]。一項(xiàng)前瞻性人群的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)在絕經(jīng)后婦女中，高雄激素水平在絕經(jīng)后婦女中沒(méi)有增加冠心病的風(fēng)險(xiǎn)[32]。與男性相比，女性致命心血管事件的減少是由于雄激素和雌激素之間的相互作用，其具有內(nèi)在的心臟保護(hù)作用，并解釋了這種性別二態(tài)性[32-33]。另有體外研究發(fā)現(xiàn)，睪酮可抑制L型鈣通道，且與硝苯地平抑制鈣通道的作用部位相同，因此認(rèn)為可能是睪酮抗缺血作用的機(jī)制, 然而，睪酮缺乏是否會(huì)加重冠心病尚未可知[34-35]。研究也發(fā)現(xiàn)睪酮可改善男性冠心病的心肌缺血狀態(tài)。睪酮是冠狀動(dòng)脈循環(huán)和其他血管床(包括肺血管)內(nèi)的動(dòng)脈血管擴(kuò)張劑，可減少全身外周血管阻力。有證據(jù)表明睪酮通過(guò)鈣通道阻斷(L-鈣通道)介導(dǎo)了這種對(duì)血管反應(yīng)性的影響，并通過(guò)直接非基因組機(jī)制刺激鉀通道開(kāi)放[36]。若能進(jìn)一步證實(shí)低血清睪酮水平可作為冠心病患者死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，對(duì)于降低冠心病的死亡率及預(yù)后意義重大。

2.3睪酮與心肌缺血/再灌注心肌缺血/再灌注損傷(Myocardial ischemia / reperfusion injury，MIRI)是心肌缺血/再灌注后所致的血管狀態(tài)改變及功能障礙進(jìn)一步加重的現(xiàn)象，是心臟缺血性疾病的發(fā)病機(jī)制之一。近年研究表明，氧自由基的大量產(chǎn)生、鈣超載、心肌能量代謝障礙、細(xì)胞凋亡、中性粒細(xì)胞激活和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷等因素可能共同參與了MIRI的發(fā)病過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，ST段抬高性心肌梗死患者或者血管造影或心電圖皆證實(shí)有微血管障礙的，睪酮水平皆比無(wú)微血管障礙者低[37]。相關(guān)的研究提示，睪酮可以誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈舒張[38]。對(duì)缺血性心肌病合并低睪酮水平的患者給予為期1月的睪酮替代治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)睪酮替代治療的者布魯斯運(yùn)動(dòng)平板實(shí)驗(yàn)中ST段下降1 mm的時(shí)間得以改善，且降低了總膽固醇及血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平[15]。在之后研究中，研究者檢測(cè)睪酮替代治療12月后對(duì)心肌缺血的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期的睪酮治療再次增加了在跑步機(jī)上發(fā)生缺血的時(shí)間(睪酮治療患者129秒vs安慰劑患者12秒)[39]。一些實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究表明，睪酮給藥可能會(huì)降低心肌梗死面積。研究者發(fā)現(xiàn)，在兔心肌梗死前1周開(kāi)始睪酮給藥對(duì)心肌梗死面積大小有中性影響，但縮短了校正心率的QT間期[40]。需要更多的后續(xù)研究來(lái)確定睪酮是否具有潛在的抗缺血、抗心絞痛的治療潛力。

2.4睪酮與動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)是冠心病、腦梗死、外周血管病的主要原因。脂質(zhì)代謝障礙為動(dòng)脈粥樣硬化的病變基礎(chǔ)，其特點(diǎn)是受累動(dòng)脈病變從內(nèi)膜開(kāi)始，一般先有脂質(zhì)和復(fù)合糖類積聚、出血及血栓形成，進(jìn)而纖維組織增生及鈣質(zhì)沉著，并有動(dòng)脈中層的逐漸蛻變和鈣化，導(dǎo)致動(dòng)脈壁增厚變硬、血管腔狹窄。頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度(Carotid intima media thickness，CIMT)是評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化程度的指標(biāo)[36]。睪酮缺乏對(duì)脂質(zhì)代謝有潛在的作用。在睪酮缺乏癥中，由于脂肪和血糖控制不良和皮下脂肪庫(kù)儲(chǔ)存能力不足，過(guò)量的脂肪沉積可能導(dǎo)致脂肪“溢出”進(jìn)入內(nèi)臟；同時(shí)，睪酮缺乏和升高的循環(huán)糖和脂質(zhì)引起內(nèi)臟脂肪組織中的代謝失調(diào)，伴隨著肝臟和肌肉的代謝作用，導(dǎo)致脂肪積累。這種異位脂質(zhì)積累在肝臟(脂肪變性)和動(dòng)脈壁(動(dòng)脈粥樣硬化)時(shí)將會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)的病理后果(見(jiàn)圖1)[36]。在一項(xiàng)為期12個(gè)月以大于65歲性腺功能減退的男性為研究對(duì)象，研究睪酮對(duì)冠狀動(dòng)脈斑塊體積的影響的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)睪酮治療與非鈣化斑塊體積的增加有關(guān)，這種變化的臨床推斷尚不清楚，各組冠狀動(dòng)脈鈣化積分無(wú)變化；對(duì)斑塊成分的探索性分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，睪酮治療顯著增加了纖維斑塊體積，非鈣化的冠狀動(dòng)脈斑塊體積的變化與治療后總睪酮水平的變化無(wú)關(guān)[41]。在某些臨床試驗(yàn)中，睪酮替代治療后低密度脂蛋白膽固醇降低的原因尚不完全清楚。在睪丸缺陷的小鼠中，用睪酮替代治療后，增加了膽固醇和細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCA1、ApO E蛋白的mRNA的表達(dá)[42]。有證據(jù)表明睪酮刺激THP-1單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞系的膽固醇流出，這與ABCA-1轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜有關(guān)，但高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的影響尚不清楚[43]。在健康男性和2型糖尿病患者中，HDL-C與睪酮血清水平呈正相關(guān)[44]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在富含膽固醇豐富飲食的動(dòng)物的主動(dòng)脈中，睪酮缺乏狀態(tài)促進(jìn)了脂質(zhì)斑塊形成的發(fā)展，這是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的第一階段，睪酮替代治療已被證明能保護(hù)和改善早期斑塊的發(fā)生發(fā)展[45-46]。

3 睪酮與心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)

心血管疾病已經(jīng)成為威脅人體健康及生存率的重大因素之一，睪酮與心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)的研究歷史悠久，大多數(shù)研究揭示了低水平睪酮和死亡率的重要聯(lián)系，認(rèn)為血清睪酮水平升高對(duì)心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用。隨著睪酮激素療法在過(guò)去十年中的大幅增加，睪酮缺乏對(duì)健康的影響以及治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)越來(lái)越受到人們的重視[47]。睪酮缺乏與心血管健康，特別是心血管病死率的關(guān)系，是這一領(lǐng)域的一個(gè)重要課題。一項(xiàng)歐洲的歐洲前瞻性調(diào)查表明，心血管疾病的死亡率與血清睪酮濃度呈負(fù)相關(guān)[48-49]。一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)30年研究也表明，低水平的睪酮濃度代表心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)及總體死亡率的增加，并且與急性冠脈病和動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)[50-51]。接受過(guò)睪酮治療的心血管疾病的患者與未治療者相比，心血管事件的發(fā)生率更低[52-53]。低睪酮水平與慢性疾病狀態(tài)有關(guān)，如代謝綜合征、糖尿病、血脂異常、高血壓、腎功能衰竭、惡性腫瘤和心血管事件等。研究發(fā)現(xiàn)，高水平睪酮與70歲以上男性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，但是此現(xiàn)象不包括年輕男性在內(nèi)[54]。一項(xiàng)包括18項(xiàng)研究和22 000多例受試者的meta分析表明，總體心血管疾病的死亡率與睪酮水平有關(guān)，因此研究者得出這樣的結(jié)論：雖然在研究中有較大的異質(zhì)性，但低睪酮水平與整體死亡率及心血管疾病死亡率顯著相關(guān)[50]。另外，有研究者篩選出1 178篇文章并找到70篇在Meta分析中顯示低睪酮/高雌二醇水平與心血管疾病之間有明顯的關(guān)聯(lián)性[55]?？v向研究表明，低睪酮水平者的總死亡率和心血管疾病死亡率最高，總死亡率和心血管疾病死亡率與血清睪酮濃度呈負(fù)相關(guān)[56]。睪酮替代療法可能具有心血管病相關(guān)的臨床益處。但低睪酮水平及增高死亡率是否只是協(xié)變量或因果關(guān)系有待證實(shí)。

圖1 脂質(zhì)代謝與相關(guān)病理后果

4 睪酮與心臟電生理

睪酮對(duì)心電圖的主要是影響QTc間期，這是一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的值，它校正了由于心率改變而引起QT的變異性。眾所周知，男性的QTc比女性更短，但青春期前不存在這種差異[36]。第三次全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查和多民族動(dòng)脈粥樣硬化研究報(bào)告表明，男性QT間期和睪酮水平之間存在反比關(guān)系[57]。研究發(fā)現(xiàn)性激素類固醇可控制人類心室復(fù)極和心律失常[36]。QTc延長(zhǎng)是室性心律失常的危險(xiǎn)因素，與尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)危險(xiǎn)性增加有關(guān)，這些都可能導(dǎo)致猝死[58]。在性激素類固醇與男性、女性心室復(fù)極形態(tài)差異性研究中，男性的QT間期比女性短(450毫秒vs 470毫秒)，而該差異可用睪酮水平的差異來(lái)解釋[36,59]。在所有年齡段的健康男性中觀察到較短的QT間期，對(duì)應(yīng)于9歲至50歲的血清睪酮水平的最高水平，而睪酮的低水平與QT間期延長(zhǎng)有關(guān)[60]。有證據(jù)表明，男性性腺功能減退癥，包括男性肥胖相關(guān)性腺功能減退者QTc間期延長(zhǎng)，盡管并非所有研究結(jié)果一致，但雌激素和孕激素則不影響QT間期[61]。給予性腺功能減退的非肥胖男性單劑量肌肉注射庚酸睪酮240 mg，其QT間期減短；同時(shí)，在慢性心力衰竭患者中注射該劑量睪酮，也發(fā)現(xiàn)QT間期有減短[54]。在睪酮水平較高的男性中，可以通過(guò)延長(zhǎng)RR間期來(lái)解釋縮短的QTc間期[62]。睪酮影響心室復(fù)極的機(jī)制還有待闡明，但可能與睪酮激活鉀通道，同時(shí)降低L-型鈣通道的活性并加快復(fù)極相關(guān)[63]。在30例男性慢性心力衰竭患者的隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)睪酮治療也縮短了QT和QTc間期[64]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究了睪丸切除后睪酮替代治療與睪丸切除睪酮不替代治療的小鼠的QTc間期的變化，發(fā)現(xiàn)睪酮替代治療可通過(guò)使用全細(xì)胞電壓和電流鉗，在心室肌細(xì)胞中增加超快速鉀電流I(KUR)，顯著地降低心室復(fù)極率，而I(KUR)是Kv 1.5鉀通道介導(dǎo)的心肌細(xì)胞復(fù)極的主要電流，睪酮可增加Kv 1.5鉀通道的蛋白表達(dá)[36]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，睪酮與雌性小鼠的動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間和早期去極化的風(fēng)險(xiǎn)成反比，而早期的去極化的增加與心律失常的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[36]。睪酮水平在心肌梗死后急劇下降，這些研究也提出了一個(gè)問(wèn)題，即低睪酮是否會(huì)增加心肌梗死后心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。大量科學(xué)研究支持臨床試驗(yàn)，證明睪酮作為抗心律失常藥物的潛在重要作用。因此，研究睪酮與心律失常，具有重要的臨床價(jià)值。

5 展 望

睪酮在心血管疾病中廣泛涉及，睪酮缺乏與多種心血管疾病相關(guān)，許多研究數(shù)據(jù)表明睪酮對(duì)心血管疾病的治療效果良好，但心血管疾病患者的睪酮治療尚存在爭(zhēng)議，仍需要進(jìn)一步深入的研究。低睪酮水平與相關(guān)心血管疾病是否只是協(xié)變量或因果關(guān)系有待進(jìn)一步證實(shí)。睪酮對(duì)心血管疾病的具體的作用機(jī)制尚不甚明確，對(duì)于睪酮相關(guān)心血管疾病的認(rèn)識(shí)及治療是至關(guān)重要的，對(duì)睪酮與相關(guān)心血管疾病的相關(guān)性及作用機(jī)制的進(jìn)一步研究，對(duì)于心血管疾病多途徑治療的研究有深遠(yuǎn)的意義。