郭瀟瀟,劉 明，鐘秋子,劉圣杰,吳鵬杰,張志鵬，王建業(yè)

(1.北京醫(yī)院泌尿外科，國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心，北京 100730；2.北京醫(yī)院放療科，國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心，北京 100730)

前列腺癌的發(fā)病率和死亡率在我國(guó)男性惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率中的排名逐年上升[1]。前列腺癌根治術(shù)是局限前列腺癌的主要治療方式[2]。對(duì)于pT3期，術(shù)后病理報(bào)告切緣陽(yáng)性或報(bào)告區(qū)域淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者[3]，術(shù)后往往需要行進(jìn)一步的輔助治療。輔助放療 (adjuvant radiotherapy，ART) 便是輔助治療的一種主要形式。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究 (randomized controlled trial，RCT)顯示術(shù)后輔助放療有利于高危前列腺癌患者的無(wú)生化復(fù)發(fā)生存[4-6]，此外，SWOG S8794研究顯示術(shù)后輔助放療能提高患者總生存及無(wú)轉(zhuǎn)移生存[7]。盡管在根治術(shù)后行ART有其潛在優(yōu)勢(shì)，但在施行ART時(shí)臨床醫(yī)生往往會(huì)因?yàn)榉暖煻拘约捌溥h(yuǎn)期副作用而產(chǎn)生顧慮，例如放療可能對(duì)排尿功能恢復(fù)產(chǎn)生負(fù)面影響。ADAM團(tuán)隊(duì)[8]的一項(xiàng)多中心觀察性研究表明：ART是根治術(shù)后排尿功能、性功能恢復(fù)的不利因素。但亦有研究顯示術(shù)后ART不會(huì)影響患者尿失禁的恢復(fù)[9-10]。盆腔放療亦會(huì)造成盆腔內(nèi)組織的粘連以及神經(jīng)的損傷，但其是否會(huì)影響患者根治術(shù)后的尿失禁恢復(fù)或損害排尿功能鮮有研究。如今，隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)技術(shù)被廣泛應(yīng)用于前列腺癌的治療，在可以實(shí)現(xiàn)更加精準(zhǔn)治療的同時(shí)帶來(lái)更小的放射相關(guān)副作用。本研究通過(guò)對(duì)根治術(shù)后行IMRT患者的排尿功能的觀察隨訪，探究IMRT時(shí)代下盆腔淋巴引流區(qū)的放療是否會(huì)對(duì)患者術(shù)后尿失禁恢復(fù)及排尿功能造成不利影響。此研究結(jié)果，對(duì)術(shù)后放療工作的展開(kāi)有一定的指導(dǎo)作用。

1 對(duì)象與方法

對(duì)本中心2012—2016年125例行前列腺癌根治術(shù)的患者進(jìn)行隨訪，其中40例接受輔助IMRT放療。11例患者未完成隨訪，1例患者因隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)膀胱癌退出研究。最終共28例患者納入分析，其中17例接受單純前列腺瘤床區(qū)的放療(單純瘤床組)，11例接受前列腺瘤床聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)引流區(qū)放療(聯(lián)合組)。對(duì)患者排尿功能數(shù)據(jù)使用擴(kuò)大前列腺癌指數(shù)(expanded prostate cancer index composite EPCI)工具的排尿部分在術(shù)后2個(gè)月以及放療后2、6、12、24、36個(gè)月進(jìn)行前瞻性的收集。隨訪形式以門(mén)診隨訪與電話隨訪結(jié)合的形式進(jìn)行 (為保證數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性，每位患者至少門(mén)診隨訪1次以上)。

1.1 治療方法所有患者均接受前列腺癌根治術(shù)及術(shù)后IMRT。放療時(shí)均行計(jì)算機(jī)斷層掃描模擬定位。前列腺瘤床計(jì)劃靶區(qū)(planed target volume，PTV)以前列腺精囊瘤床區(qū)為臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)外放4～5 mm創(chuàng)建; 盆腔照射PTV以盆腔淋巴引流區(qū)CTV外放5～8 mm創(chuàng)建。單純瘤床組手術(shù)至IMRT的中位間隔時(shí)間為14.33(5～108)月，瘤床區(qū)的中位照射劑量為72(64～74)Gy，均為常規(guī)分割。聯(lián)合組手術(shù)至IMRT間隔中位時(shí)間為10.58(5～113)月，瘤床區(qū)中位照射劑量為70(50～74)Gy，盆腔淋巴引流區(qū)中位照射劑量為50(24～55)Gy。

1.2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及統(tǒng)計(jì)方法主要終點(diǎn)事件為尿失禁恢復(fù)。尿失禁恢復(fù)定義為每天使用尿墊數(shù)小于1個(gè)?；颊吲拍蚬δ苁褂肊PCI工具的排尿部分進(jìn)行評(píng)估，滿分51分，高評(píng)分對(duì)應(yīng)更好的排尿功能。正態(tài)分布計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的資料采用中位數(shù)M(范圍)表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。配對(duì)樣本t檢驗(yàn)用于分析患者放療前與放療后的尿失禁情況和排尿水平的差異。單因素Cox分析用于研究單個(gè)因素和尿失禁發(fā)生的關(guān)系。并以年齡、前列腺瘤床放療劑量、放療方法、手術(shù)放療間隔時(shí)間、Gleason評(píng)分、內(nèi)分泌治療作為協(xié)變量，使用Cox多因素比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析兩種放療范圍對(duì)術(shù)后尿失禁恢復(fù)的影響。P<0.005為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究的所有分析均使用Rv 3.5.5軟件進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本情況如表1所示，單純瘤床組與聯(lián)合組的患者年齡無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P=0.367)，中位年齡分別為64(55～70)歲、62(53～71)歲。單純瘤床組中12例(70.6%)、聯(lián)合組中8例(72.7%)接受內(nèi)分泌治療，組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.903)。兩組患者術(shù)后Gleason評(píng)分、瘤床照射總劑量、放療前EPIC排尿功能評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。兩組患者在放療期間直腸及泌尿系統(tǒng)副反應(yīng)的發(fā)生情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。聯(lián)合組患者在放療期間更容易出現(xiàn)白細(xì)胞降低 (P=0.023)。

2.2 尿失禁恢復(fù)單因素Cox回歸分析顯示(表2)：手術(shù)與放療的間隔時(shí)間、瘤床盆腔聯(lián)合放療、瘤床放療劑量，Gleason評(píng)分對(duì)術(shù)后尿失禁的恢復(fù)無(wú)顯著影響(P=0.183、0.827、0.143、0.620)。年齡增長(zhǎng)為尿失禁恢復(fù)的不利因素(P=0.042，HR=0.92，95%CI[0.80～0.99])。與未行內(nèi)分泌治療的患者相比，行內(nèi)分泌治療有不利尿失禁恢復(fù)的趨勢(shì)(P=0.051，HR=0.41，95%CI[0.32～0.85])。在多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析中，患者尿失禁的恢復(fù)與是否聯(lián)合盆腔淋巴引流區(qū)放療無(wú)顯著相關(guān)性(P=0.454)。年齡增長(zhǎng)仍為尿失禁恢復(fù)的不利因素(P=0.039，HR=0.90，95%CI[0.82～1.00],表3)。

表1 單純瘤床照射組與瘤床聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)引流區(qū)照射組患者基線資料比較

單純瘤床組：?jiǎn)渭兦傲邢倭龃舱丈?；?lián)合組：前列腺瘤床聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)引流區(qū)照射。

表2 放療2年后尿失禁情況的單因素分析

表3 放療2年后尿失禁情況Cox多因素比例風(fēng)險(xiǎn)分析

2.3 排尿功能單純瘤床組與聯(lián)合組在放療2年后的排尿功能評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.851)，配對(duì)樣本t檢驗(yàn)顯示兩組患者各自放療前與放療2年后的排尿功能無(wú)顯著改變(表4)。患者EPCI排尿功能評(píng)分隨著時(shí)間推移基本保持穩(wěn)定(圖1)。

表4 單純瘤床照射組與瘤床聯(lián)合盆腔照射組放療前與放療2年后情況比較

單純瘤床組：?jiǎn)渭兦傲邢倭龃舱丈洌宦?lián)合組：前列腺瘤床聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)引流區(qū)照射；*配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。

圖1 放療后EPIC排尿功能評(píng)分

3 討 論

分析結(jié)果表明：前列腺癌根治術(shù)的患者術(shù)后行瘤床聯(lián)合盆腔淋巴引流區(qū)的放療與單純瘤床放療相比并不會(huì)影響尿失禁的恢復(fù)或使排尿功能惡化。這一結(jié)果進(jìn)一步支持了術(shù)后IMRT放療不會(huì)影響患者生活質(zhì)量的觀點(diǎn)，且與CORBIN團(tuán)隊(duì)[11]的研究結(jié)論保持一致，但其研究為小規(guī)模單臂觀察性，并無(wú)組間對(duì)比。本研究中患者放療后尿失禁的比例與單純前列腺癌根治的尿失禁發(fā)生率相似[12]，且所有尿失禁的恢復(fù)均發(fā)生于術(shù)后的12個(gè)月內(nèi)。這與HOFMANN團(tuán)隊(duì)[9]研究中提到的患者尿失禁通常在術(shù)后1年恢復(fù)類似。另一項(xiàng)小規(guī)模的RCT研究顯示根治術(shù)后放療與單純根治兩種治療方式對(duì)應(yīng)的術(shù)后24個(gè)月尿失禁情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[13]。綜合以上研究可推斷，根治術(shù)后聯(lián)合盆腔照射不會(huì)影響尿失禁的恢復(fù)率，且延長(zhǎng)尿失禁恢復(fù)時(shí)間的可能性較小。我們?cè)噲D進(jìn)一步分析盆腔放療對(duì)尿失禁恢復(fù)時(shí)間的影響，由于樣本量較少，分析結(jié)果并不穩(wěn)健，需要進(jìn)一步擴(kuò)大數(shù)據(jù)進(jìn)行求證。

在隨訪期間，兩組患者的排尿功能評(píng)分保持穩(wěn)定。西南腫瘤組的一項(xiàng)研究結(jié)果提示，放療起始時(shí)排尿功能有所降低，但在后期可有一定程度的恢復(fù)[14]。在我們的研究中，放療完成2個(gè)月內(nèi)患者的排尿功能較放療前降低，處于整個(gè)隨訪時(shí)期的最低水平(與放療前相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異)，但從放療后第6個(gè)月開(kāi)始即基本恢復(fù)至放療前狀態(tài)。

內(nèi)分泌治療和尿失禁及排尿功能恢復(fù)之間的聯(lián)系在之前的研究中有所體現(xiàn)[8，11]，此次研究中同樣也觀察到二者之間存在潛在相關(guān)性(P=0.056)，其機(jī)制仍未明確，不能排除是因?yàn)榛祀s因素的存在或是與已知變量之間的交互作用而導(dǎo)致的結(jié)果。

分析顯示聯(lián)合組血液系統(tǒng)副反應(yīng)發(fā)生率增高。歐洲研究與治療組織的報(bào)告指出，根治術(shù)后ART會(huì)顯著增加晚期2級(jí)和3級(jí)放療毒性事件的累積發(fā)生率[4]。雖然計(jì)算機(jī)斷層掃描引導(dǎo)和IMRT等技術(shù)的出現(xiàn)提供了更好的適形性治療，較以往的放療形式能更好地保留直腸和膀胱功能而不增加放療毒性[15-16]。但瘤床聯(lián)合盆腔淋巴引流區(qū)放療帶來(lái)絕對(duì)放射劑量的增加，仍然會(huì)增加放療毒性反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，這點(diǎn)是需要引起注意的。

本研究的優(yōu)勢(shì)在于:來(lái)自單中心的數(shù)據(jù)，患者基線水平高度一致，減少了手術(shù)方式、放療方法等混雜因素的對(duì)尿失禁恢復(fù)的影響。所有患者都經(jīng)過(guò)專人隨訪，前瞻性的數(shù)據(jù)收集確保了數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性。采用EPCI-26量表詳細(xì)收錄患者的排尿情況。不可否認(rèn)，本研究存在不足之處：?jiǎn)沃行牡男颖狙芯咳菀讓?dǎo)致二類錯(cuò)誤，觀察性研究的設(shè)計(jì)屬性導(dǎo)致在治療方式選擇時(shí)會(huì)存在選擇偏移。本研究中位隨訪時(shí)間為33個(gè)月，更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪可能會(huì)觀察到排尿功能發(fā)生進(jìn)一步的改變，考慮到本研究所有的尿失禁恢復(fù)均發(fā)生于12個(gè)月以內(nèi)，故推測(cè)更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪觀察到的變化有限。綜上所述，前列腺癌根治術(shù)后瘤床加盆腔淋巴結(jié)引流區(qū)的照射與單純瘤床照射相比不會(huì)增加患者尿失禁的風(fēng)險(xiǎn)，也不會(huì)影響患者排尿功能的恢復(fù)。我們?cè)诳紤]患者是否需要聯(lián)合行盆腔淋巴結(jié)引流區(qū)放療時(shí)應(yīng)將腫瘤疾病風(fēng)險(xiǎn)放到優(yōu)于術(shù)后功能康復(fù)的位置進(jìn)行考慮，以帶來(lái)最大的腫瘤治療獲益。對(duì)于聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)引流區(qū)照射的患者，應(yīng)更加警惕血液系統(tǒng)副反應(yīng)的發(fā)生。