薛楚，劉思雪，黃芳

(中國藥科大學中藥學院中藥藥理與中醫(yī)藥學系，江蘇 南京211198)

疼痛，是機體的一種自我保護，也是機體對傷害性刺激的預警。目前，阿片類藥物仍是治療嚴重急性慢性疼痛的主要治療藥物，其鎮(zhèn)痛效果顯著且適用于70%～80%的患者。盡管現(xiàn)已通過化學合成的方法可以獲得嗎啡、可待因等多種阿片類鎮(zhèn)痛藥，但是從罌粟科植物野罌粟中進行提取仍是這類藥物的重要來源。鑒于同科、同屬的植物往往含有相同的化學成分、具有相似的藥理作用，現(xiàn)根據(jù)古籍記載和現(xiàn)代藥理學實驗，對罌粟科幾種具有鎮(zhèn)痛活性的植物和代表方劑進行綜述，探索潛在的活性成分及其鎮(zhèn)痛機制。

1 罌粟殼及其鎮(zhèn)痛活性成分和代表方劑

罌粟(PapaversomniferumL.)是罌粟科罌粟屬多年生草本植物，罌粟[1]的干燥成熟果殼即罌粟殼(PericarpiumPapaveris)，味酸澀，性平，有毒?！侗静菥V目》中記載：“(罌粟殼)止瀉痢，固脫肛，治遺精，斂肺澀腸，治咳嗽，止心腹、筋骨諸痛?！币驯恢嗅t(yī)用于治療咳嗽、腹瀉和疼痛，具有強效鎮(zhèn)痛的作用。罌粟殼的主要鎮(zhèn)痛活性成分為生物堿類，如嗎啡、可待因、罌粟堿和原阿片堿等[2]，如圖1所示。

圖1 罌粟殼的主要鎮(zhèn)痛活性成份

1.1 罌粟殼的鎮(zhèn)痛活性成分及鎮(zhèn)痛機制

1.1.1 嗎啡 嗎啡(morphine)于1804年Friedrich Serturner首次分離出，是迄今為止最有效的鎮(zhèn)痛劑之一。1/3～1/2的癌癥患者隨著病情的惡化逐漸演變?yōu)橹卸然蛑囟忍弁?，?0世紀50年代以來，口服嗎啡被用于控制癌癥疼痛。

嗎啡可改變脊髓背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion，DRG)、脊髓背角和大腦(包括腦干下行疼痛控制系統(tǒng))中表達MOR (mu-type opioid receptor，MOR)的神經(jīng)元和連接的傷害性回路的特性。初級傳入傷害感受器的MOR 作為嗎啡耐受和痛覺過敏啟動位點的功能有特別意義，因為這種細胞類型涉及阿片類鎮(zhèn)痛耐受、身體依賴和促傷害感受效應的發(fā)展。持續(xù)疼痛時，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)下游，傷害感受器經(jīng)歷并驅(qū)動促傷害感受可塑性變化[3]。電生理研究表明，通過興奮神經(jīng)元的電壓門控鉀離子通道，抑制部分電壓門控鈣離子通道，使細胞膜超極化，從而降低神經(jīng)元興奮性，使神經(jīng)元軸突末梢神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少，阻斷神經(jīng)沖動的傳遞，達到鎮(zhèn)痛作用。嗎啡亦可作用于海馬神經(jīng)元，導致其興奮性突觸后電流增加，抑制性突觸后電流降低，并興奮突觸后抑制性神經(jīng)元，對其后所參與的痛覺信號傳遞的神經(jīng)元起到抑制作用，最終產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[4]。

據(jù)臨床前研究報告顯示，女性的嗎啡有效劑量比男性約高兩倍。全身給藥后，嗎啡通過肝臟和大腦中的葡萄糖醛酸化代謝為兩種活性代謝物：嗎啡-3-葡萄糖苷酸(morphine-3-glucuronide，M3G)和嗎啡-6-葡萄糖苷酸(morphine-6-glucuronide，M6G)，兩種代謝物具有不同的藥理特征——嗎啡-3-葡糖苷酸是一種阿片類拮抗劑，嗎啡-6-葡糖苷酸卻是阿片類激動劑。鞘內(nèi)注射M6G的效力比嗎啡高10～20倍，M6G與μ阿片受體結合，起到強效鎮(zhèn)痛的作用。相比之下，M3G與TLR4結合會引起神經(jīng)炎癥，直接抵消了嗎啡和M6G的鎮(zhèn)痛效果，而嗎啡代謝的性別差異，特別是M3G，被認為是女性對嗎啡藥效減弱的主要因素[5]。此外，早產(chǎn)兒主要產(chǎn)生M3G，而6-葡醛酸內(nèi)酯是由于未成熟的肝葡醛酸內(nèi)酯所致，一定程度上解釋了對新生兒用藥一周后觀察到的嗎啡耐受現(xiàn)象[6-7]。

1.1.2 罌粟堿 罌粟堿是一種阿片類衍生物，可作為局部麻醉劑，血管擴張劑和平滑肌松弛劑。目前，罌粟堿常用口服、靜脈注射、動脈內(nèi)或胸骨內(nèi)給藥，或動脈內(nèi)和胸骨內(nèi)給藥聯(lián)合使用。劉永平[8]發(fā)現(xiàn)罌粟堿可減少酒石酸銻鉀刺激引起小鼠扭體反應次數(shù)，提高熱板法致小鼠疼痛反應的閾值，降低福爾馬林實驗小鼠的疼痛反應積分，減少電刺激小鼠尾根部引起疼痛反應的動物數(shù)，其電刺激法鎮(zhèn)痛作用ED50及95%可信區(qū)間為 10.7(8.5～12.9)mg·kg-1。佟繼銘等[9]通過小鼠甲醛致痛實驗認為，罌粟堿是通過抑制炎性介質(zhì)如NO參與鎮(zhèn)痛，而非由內(nèi)源性的內(nèi)啡肽系統(tǒng)介導。郭建等[10]在對常規(guī)治療無效的結石引發(fā)的急性腎絞痛患者身上使用鹽酸罌粟堿，療效顯著，認為其可作為哌替啶等毒麻藥物的替代品。

1.2 含罌粟殼的代表方劑、化學藥品及不良反應 依據(jù)原國家食品藥品監(jiān)督管理局《含興奮劑目錄所列物質(zhì)的中藥品種名單》(2008年)頒布的共計 1 165種中藥品種中，102 種含有罌粟殼。基于罌粟殼澀腸止瀉及止痛收斂的功效，可配伍石榴皮、地榆、苦參、黃柏和TMP，可用于治療急性細菌性痢疾[11]；由當歸、罌粟殼、冰片等制成的復方罌粟膏，燒、燙傷及皮膚感染患者服下，可解熱毒、止痛癢、化腐生肌[12]。臨床資料顯示，中藥不僅可以鎮(zhèn)痛，還可使腫瘤增長速度降低，在癌癥治療方面具有良好的應用前景。以罌粟殼為主要成分的中藥復方消瘤止痛膏可以減少因醋酸所導致的ICR小鼠和肝癌實體瘤小鼠的扭體次數(shù)，延長疼痛潛伏期并提高痛閾值[13]。除卻其鎮(zhèn)痛功效，罌粟殼能夠斂肺鎮(zhèn)咳，主治新咳、久咳，常與中藥甘草配伍，衍生出一些具有養(yǎng)陰斂肺、祛痰鎮(zhèn)咳的方劑，如：止咳寶片、復方枇杷桔梗膏和復方吉祥草含片等。

嗎啡不僅是強效鎮(zhèn)痛藥，更將其作為開發(fā)新型鎮(zhèn)痛藥物的基本結構。為了便于患者服用且增強鎮(zhèn)痛作用、減輕成癮性，嗎啡現(xiàn)在有多種不同劑型可供選擇，可在不同時間段內(nèi)釋放嗎啡，嗎啡釋放后即可迅速吸收，通常每4小時服用1次。改良釋放片劑可以更慢地釋放嗎啡，因此它們每天只需服用兩次，甚至一次即可[14]。在結構上與罌粟堿密切相關的藥物屈他維林 (drotaverine，DV或No-Spa1)是一種解痙藥。研究發(fā)現(xiàn)，DV可作為多種人類腫瘤細胞系和非惡性小鼠成纖維細胞的細胞抑制劑，在HT-29人結腸直腸癌細胞的SRB檢測中，EC50值低至3.0 μmol·L-1。DV是磷酸二酯酶4(PDE4)的選擇性抑制劑[15]，通過阻斷PDE4對環(huán)腺苷一磷酸(cAMP)的降解作用，使該第二信使的水平增加，而低水平的cAMP與腦瘤的發(fā)生有關。因此，PDE4抑制劑可能作為抗癌鎮(zhèn)痛類藥物。據(jù)報道，其具有較弱的神經(jīng)細胞毒性[16]。

罌粟殼的很多不良反應也是因其活性成分所致，如呼吸抑制與嗎啡對呼吸中樞的抑制有關，嚴重者最后會呼吸中樞麻痹死亡；便秘是所有阿片類成分的副作用，與中樞和外周的阿片受體介導有關；惡心和嘔吐是否與阿片受體有關尚存爭議。但由于罌粟殼中嗎啡、可待因和罌粟堿的含量和純度并沒有像鴉片中那么高，故也被用作食品調(diào)味品。

2 延胡索

延胡索(CorydalisyanhusuoW.T.Wang)，別名玄胡，是罌粟科、紫堇屬多年生草本植物，常以其干燥塊莖入藥，具有鎮(zhèn)痛、活血、行氣等功效，用于治療胸脅、脘腹疼痛，胸痹心痛，經(jīng)閉痛經(jīng)，產(chǎn)后瘀阻和跌撲腫痛。《本草綱目》中就有使用延胡索治療疼痛的記載：“華老年五十余，病下痢腹痛垂死，已備棺木。予(指李時珍)用此藥(延胡索)三錢，米飲服之，痛即減十之五，調(diào)理而安。”延胡索主要用于治療氣滯血瘀引發(fā)的疼痛，與同科的罌粟相較，鎮(zhèn)痛作用弱，但副作用亦減少，鎮(zhèn)痛效價約為嗎啡的60%，并能抑制鹽酸羥考酮軀體依賴的形成。動物實驗中，延胡索及其提取物表現(xiàn)出強效的中樞鎮(zhèn)痛作用，而高劑量給藥還會產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠的作用。

延胡索中主要的活性成分是生物堿，如dl-四氫帕馬丁(又名：延胡索乙素，dl-tetrahydropalmatin，dl-THP)、d-延胡索甲素(d-corydaline)、四氫小檗堿(tetrahydroberberine)和去氫紫堇球堿(dehydrocorybulbine，DHCB)[17-18]，如圖2所示。

2.1 延胡索的鎮(zhèn)痛活性成分及鎮(zhèn)痛機制

2.1.1 延胡索乙素 dl-THP已被確認是延胡索的主要活性成分，可作為阿片類鎮(zhèn)痛藥的替代品。動物在體實驗中，dl-THP能使動物產(chǎn)生僵住癥，拮抗阿撲嗎啡(apomorphine)所引起的大鼠定型活動，增強紋狀體中酪氨酸羥化酶的活力，并降低紋狀體中乙酰膽堿(Ach)的含量，可見dl-THP具有中樞多巴胺(DA)突觸前和突觸后受體的阻滯作用。有些研究者進一步提出dl-THP作用于DA受體，抑制上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)和大腦中多巴胺受體并阻斷脊髓以上D2受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛療效[19-20]。除了可以作為研究DA受體和多巴胺能作用的有效工具，其商品“羅通定(Rotundine)”已被用于緩解中度疼痛，并具有低成癮性和低耐受性的特點[21]。

圖2 延胡索主要鎮(zhèn)痛活性成分

2.1.2 延胡索甲素 延胡索甲素與dl-THP具有相似的化學結構和生物活性，通過阻斷紋狀體和伏隔核中的D2受體來增強腦干下行調(diào)制系統(tǒng)的功能，抑制外周痛覺信息在脊髓水平的傳入，從而達到鎮(zhèn)痛的效果[22]。

2.1.3 去氫紫堇球堿 去氫紫堇球堿(DHCB)具有與THP相似的結構，并且是DA受體的有效拮抗劑。DHCB在體外表現(xiàn)為α阿片受體的弱激動劑和多巴胺受體的拮抗劑。動物在體實驗中，因為它對m阿片受體的親和力低，這表明DHCB在體內(nèi)無法達到有效濃度以激活該受體。鑒于DHCB對多巴胺受體的親和力比對阿片受體的親和力高一百倍以上，研究人員通過使用選擇性多巴胺D1和D2受體激動劑來分析DHCB在體內(nèi)的作用，結果表明DHCB主要通過其對多巴胺D2受體的抑制來介導[23]。研究認為，DHCB或許是一種起效快且作用持久的鎮(zhèn)痛藥物，與dl-THP相比，dl-THP的鎮(zhèn)痛劑量有顯著的鎮(zhèn)靜催眠效果，但鎮(zhèn)痛劑量的DHCB尚無顯著的鎮(zhèn)靜作用[24]。

2.2 含延胡索的代表方劑 延胡索是世界上首個具有低成癮性和耐受性的鎮(zhèn)痛中藥，中藥復方中也常配伍延胡索用于疼痛的治療。元胡止痛方[25]由中藥醋延胡索與白芷組成，方中延胡索為君藥，辛溫通散，行氣活血；臣藥白芷可散風寒、宣濕痹、行氣血，兩藥相須為用，可理氣、活血、止痛，用于治療氣滯血瘀引起的胃痛、頭痛、肋痛及痛經(jīng)，鎮(zhèn)痛活性物質(zhì)基礎主要為延胡索乙素、白芷總香豆素及揮發(fā)油類。陳岳濤等[26]發(fā)現(xiàn)元胡止痛方對大鼠痛經(jīng)及福爾馬林疼痛模型鎮(zhèn)痛作用明顯。金鈴子散方出自“寒涼派”代表劉完素的《素問·病機氣宜保命集》，由延胡索、川楝子兩味中藥組成，常用配伍比例為1∶1或2∶1兩種，兩者配伍可使延胡索的鎮(zhèn)痛活性成分dl-THP含量升高，臨床上可用于治療胃痛、腹痛、痛經(jīng)及胸肋痛，鎮(zhèn)痛作用顯著。在小鼠熱板法和醋酸扭體實驗中，金鈴子散可有效延長小鼠疼痛閾值，減少扭體次數(shù)[27]。

3 巖黃連

罌粟科紫堇屬植物巖黃連(CorydalissaxicolaBunting)，常以全草入藥，因具有近似黃連的功效，且生長于巖縫中或巖石旁，故得此名。性涼、味苦，具有清利濕熱，散瘀消腫等功效。在《中華本草》《貴州草藥》等醫(yī)學典籍就有早期記載，為桂西北山區(qū)常用藥，具有顯著的抗菌、鎮(zhèn)痛和強安定的功能，臨床上用于治療肝炎、肝硬化和肝癌等肝臟疾病[28-29]。巖黃連中含有多種原小檗堿I型的生物堿成分，主要包括：脫氫卡維丁(dehydrocavidine)、小檗堿(berberine)、四氫巴馬丁[(±)tetrahydropalmatine]、卡維丁[(±)cavidine]、延胡索甲素(corydaline)、原阿片堿(protopine)等[30]，如圖3所示。

圖3 巖黃連主要鎮(zhèn)痛活性成分

3.1 脫氫卡維丁 脫氫卡維丁(又名：巖黃連堿，C21H20O4N)作為其中的主要活性成分之一，為季胺類生物堿，結構與小檗堿類似，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、解痙和抗菌等作用，其鎮(zhèn)痛作用的程度大致與臨床上常用的安替比林相當，但遠比阿片類哌替啶的效果弱，是巖黃連注射液的主要成分之一，也是巖黃連注射液的質(zhì)控標準。Huo等[31]觀察了小葉錦雞兒(CaraganamicrophyllaLam.)在小鼠扭體實驗中的鎮(zhèn)痛作用，經(jīng)鎮(zhèn)痛活性成分的鑒定及分析，確定了脫氫卡維丁是該作用的最有效成分之一。鑒于小鼠扭體模型涉及不同的傷害感受機制，例如交感神經(jīng)系統(tǒng)(生物胺釋放)，環(huán)氧化酶(Cyclooxygenase，COX)及其代謝物和阿片類藥物機制。醋酸通過誘導內(nèi)源性介質(zhì)的釋放間接發(fā)揮作用，這些內(nèi)源性介質(zhì)刺激對非甾體抗炎藥和/或阿片類藥物敏感的痛覺神經(jīng)元。因此，脫氫卡維丁可能通過類似于非麻醉藥和/或麻醉藥的機制誘導鎮(zhèn)痛作用，通過抑制外周組織中的COX的合成以及干擾傳入初級傷害感受器中的轉(zhuǎn)導機制。

3.2 藥理研究進展 本課題組通過體外抑制和體內(nèi)誘導研究，觀察巖黃連提取物對于大鼠CYP450s的潛在作用。研究發(fā)現(xiàn)巖黃連總生物堿與藥物的相互作用可能通過抑制CYP450s發(fā)生，尤其是CYP1A和CYP2D，但還需要進一步的研究來闡明抑制的潛在機制[32]。皮下注射巖黃連總堿抑制小鼠扭體反應，50 mg·kg-1時具有抑制傾向，當給藥量達到100 mg·kg-1時抑制作用非常明顯。100 mg·kg-1的巖黃連總堿也能提高大鼠甩尾試驗中對熱刺激的痛閾值[30]。本課題組經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)巖黃連總堿能夠有效緩解順鉑所致的周圍神經(jīng)疼痛，其機制一方面與抑制炎癥反應所致的神經(jīng)元受損和表皮內(nèi)神經(jīng)纖維缺失相關，另一方與抑制相關炎癥因子引起的p38磷酸化及其下游TRPV1受體的激活相關，順著這個思路我們還將對其機制進行深入探索。

現(xiàn)階段對于巖黃連也開展了臨床實驗，但主要集中與其對肝癌的治療作用，作為肝癌治療中有效的輔助藥物。巖黃連總堿具有抑制多種癌細胞增殖和誘導細胞凋亡的能力，包括舌鱗癌、肝癌和卵巢癌細胞。研究證明巖黃連總堿可以促進A549肺癌細胞凋亡并抑制其遷移，下調(diào)肺癌細胞中Cdc42基因和蛋白表達、Cdc42上游因子Vav1、下游因子MMP2和MMP9的表達，干預上皮細胞向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial to mesenchymal transition，EMT)的過程[33-34]。巖黃連對于伴有肝細胞黃疸的晚期肝癌患者介入治療。結果表明，服藥患者的肝功能各項指標均有不同一定程度的改善，以AST、TBIL、ALT和γ-GT的下降最為明顯。巖黃連注射液通過與奧曲肽的聯(lián)合用藥，可使晚期肝癌患者臨床癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，上消化道出血抑制率提高，患者食欲改善，有一定的治療作用[35]。在民間，巖黃連常用于緩解癌癥所引發(fā)的疼痛，一方面與其抗癌作用密切相關，另一方面與其在動物實驗中所表現(xiàn)出來的有效的鎮(zhèn)痛效果也具有一定的關聯(lián)。因此，在開展巖黃連總堿臨床實驗時，也應多關注巖黃連總堿在癌痛或者化療痛等方面的作用。

4 結語與展望

綜上所述，在目前尚無既可有效鎮(zhèn)痛又無顯著副作用的藥物的狀況下，相較于化學藥品，中藥及中藥復方在該方面具有極強的研究價值。中醫(yī)理論認為：“通則不痛”“不通則痛”“久痛入絡”，這已成為使用中藥止痛的基本原則。雖然中醫(yī)理論一般是抽象和復雜的，但我們認為中藥止痛的作用機制正在逐步被現(xiàn)代科學進行解釋，例如罌粟科中的罌粟和延胡索，其中的強效鎮(zhèn)痛劑通常是直接靶向神經(jīng)系統(tǒng)的活性化合物。其次，這些藥物具有與NSAID類似的作用——通過抑制炎癥來緩解疼痛。中國擁有豐富的藥材資源和良好的中醫(yī)理論基礎，盡管其在植物提取中的全球市場份額(不到5%)很小、活性成分尚需進一步研究，但是中醫(yī)藥的發(fā)展具有巨大的社會經(jīng)濟價值。當前迫切需要進行深入研究已有確切功效的罌粟科類植物的活性成分并闡明其機制，在此基礎上對其進行結構修飾及制劑改良，可以大大推進高效低毒鎮(zhèn)痛類藥物的發(fā)展。