游文霞 鐘劍萍▲ 黃美媚 侯蘊(yùn)祈 劉 健 黎宏莊 楊少民 胡秋根

1.南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院 廣東省佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東佛山 528308；2.南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院 廣東省佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院放射科，廣東佛山 528308

缺血性腦血管病一直是高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率疾病，給社會(huì)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在缺血性腦卒中人群中，存在著大量小卒中患者，根據(jù)中國(guó)國(guó)家卒中登記Ⅱ數(shù)據(jù)顯示，輕型卒中比例可達(dá)缺血性卒中人群46.4%[1]。2008年世界卒中日上提出：亞臨床卒中的發(fā)生往往是臨床卒中的5倍[2]。小卒中不僅存在早期神經(jīng)功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)，也存在著早期高復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。本研究通過跟蹤隨訪缺血性小卒中患者復(fù)發(fā)情況，探討影響缺血性小卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，前瞻性納入我院神經(jīng)內(nèi)科2013年1月～2015年1月入院的急性缺血性小卒中患者474例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）缺血性小卒中的診斷依照2010年Urs Fischer學(xué)者提出的標(biāo)準(zhǔn)[3]，符合以下兩個(gè)條件之一即可：①基線美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分中，任何一項(xiàng)≤1分，其中意識(shí)評(píng)分為0分；② NIHSS≤ 3分；（2）發(fā)病 7d內(nèi)就診；（3）年齡≥18歲；（4）具備完善的顱腦和頸部血管影像學(xué)資料、臨床資料；（5）此次起病前mRS評(píng)分≤2分；（6）隨訪兩年或至終點(diǎn)事件發(fā)生。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）在終點(diǎn)事件發(fā)生或隨訪時(shí)間結(jié)束前因非缺血管疾病導(dǎo)致死亡；（2）因電話、地址更改等原因?qū)е率гL；（3）患者或家屬拒絕配合。

1.2 資料采集

由兩名中級(jí)職稱醫(yī)師對(duì)患者入院后的住院信息進(jìn)行采集錄入：（1）個(gè)人基本信息：性別、年齡、婚姻狀況、文化程度、職業(yè)、發(fā)病前mRS評(píng)分等；（2）既往病史和個(gè)人史：吸煙史、嚴(yán)重飲酒史、既往腦卒中或TIA史、高血壓病史、高脂血癥、糖尿病史、心臟病史（包括缺血性心臟病、房顫及其他心臟病）等；（3）臨床特征：入院時(shí)、3d后、7d后及出院時(shí)NIHSS評(píng)分、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、影像學(xué)檢查結(jié)果、SSS-TOAST分型、早期神經(jīng)功能惡化、治療方案等。由2 名高級(jí)職稱放射科醫(yī)生和1 名高級(jí)職稱神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生共同判讀 MRI資料，當(dāng)意見不一致時(shí)，經(jīng)協(xié)商取得一致。

1.3 結(jié)局事件和隨訪

從發(fā)病時(shí)間作為起點(diǎn)，由兩名中級(jí)職稱以上的醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行至少每3個(gè)月一次的隨訪，時(shí)間誤差不超過7d。采取電話、門診、住院的形式對(duì)患者在本院或外院診療情況及是否復(fù)發(fā)進(jìn)行隨訪，以復(fù)發(fā)、失訪為終點(diǎn)。對(duì)于復(fù)發(fā)者，記錄復(fù)發(fā)日期。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

腦卒中復(fù)發(fā)：定義為患者再次出現(xiàn)卒中相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶。

吸煙：吸煙是指連續(xù)或者累積吸煙達(dá)6個(gè)月以上者，其每天吸煙至少1支。

飲酒：飲酒≥1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)飲酒量/日，每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)飲酒量當(dāng)于 11～14g 酒精含量，持續(xù)6個(gè)月以上。

高血壓：參照《中國(guó)高血壓防治指南2010》診斷標(biāo)準(zhǔn)。

糖尿病：參照《中國(guó)糖尿病防治指南2003》診斷標(biāo)準(zhǔn)。

高脂血癥：參照《中國(guó)腦血管病防治指南》血脂異常防治建議標(biāo)準(zhǔn)。

高同型半胱氨酸血癥：根據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南2018》，將同型半胱氨酸≥15μmol/L定義為高同型半胱氨酸血癥。

早期神經(jīng)功能惡化：非復(fù)發(fā)導(dǎo)致的起病一周內(nèi)NIHSS評(píng)分下降≥4分。

多發(fā)病灶：此次入院頭顱MRI（核磁共振成像，Magnetic Resonance Imaging，MRI）檢查發(fā)現(xiàn)的顱內(nèi)任意部位新發(fā)病灶≥2個(gè)。表現(xiàn)為DWI（彌散加權(quán)成像，diffusion weighted imaging，DWI）序列上可見高信號(hào)，表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）圖上可見低信號(hào)，液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）上可見高信號(hào)。

病灶直徑：取用最大直徑處數(shù)值作為病灶大小參考。多發(fā)性病灶時(shí)計(jì)算各病灶直徑總和。

大動(dòng)脈狹窄：經(jīng)數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）、計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）、（增強(qiáng)）磁共振血管成像[（contrast enhanced）magnetic resonance angiography，（CE）MRA]或頸部血管彩超檢查發(fā)現(xiàn)的顱內(nèi)大動(dòng)脈或頸部動(dòng)脈狹窄≥50%。評(píng)價(jià)血管包括：頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段、頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段、大腦中動(dòng)脈M1和M2段、大腦前動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈、椎動(dòng)脈。顱外血管狹窄的計(jì)算使用北美癥狀性頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù) （North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET）標(biāo)準(zhǔn)，顱內(nèi)血管狹窄的計(jì)算使用華法林-阿司匹林癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈疾病 （Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease，WASID）標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于各種血管檢查的參考價(jià)值DSA＞CTA＞（CE）MRA＞血管彩超。

雙聯(lián)抗血小板治療：指此次入院開始給予了連續(xù)三周以上的阿司匹林100mg qd和氫氯吡格雷75mg qd治療，后持續(xù)使用上述劑量單抗治療直至隨訪結(jié)束或發(fā)生終點(diǎn)事件[4]。

持續(xù)他汀類藥物治療：此次起病開始直至隨訪結(jié)束或發(fā)生終點(diǎn)事件一直持續(xù)使用他汀類藥物。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，根據(jù)腦卒中復(fù)發(fā)情況分為復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組。通過Logrank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，將P≤0.1的相關(guān)因素作為自變量納入多因素Cox回歸模型。雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05定義為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素Cox回歸分析

研究期間共收治2173例急性缺血性卒中患者，537例符合小卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，隨訪期間有6例患者因非缺血性腦血管疾病死亡，57例患者因更改居住地、變化電話號(hào)碼、拒絕配合等原因?qū)е率гL。此次研究最后共計(jì)納入474例患者。男289例，女185例，年齡（63.2±11.9）歲。兩年內(nèi)再發(fā)缺血性卒中患者68例，復(fù)發(fā)率為14.35%。采用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素統(tǒng)計(jì)分析，年齡≥65歲、既往腦卒中或TIA史、心臟病史、糖尿病、高脂血癥、大動(dòng)脈狹窄這6個(gè)方面的比較P＜0.05。見表1。

表1 復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組單因素分析

2.2 多因素Cox回歸分析

將單因素分析中的P≤0.1的相關(guān)因素作為自變量納入多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示年齡≥65歲、既往腦卒中或TIA史、糖尿病、顱內(nèi)外大動(dòng)脈狹窄或閉塞是缺血性小卒中2年內(nèi)再發(fā)腦卒中的危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 腦卒中再發(fā)的多因素Cox回歸分析

3 討論

缺血性小卒中因?yàn)槠鸩r(shí)臨床癥狀輕微，曾經(jīng)受到一定程度的忽略。但近10年來，已經(jīng)越來越受到重視，但國(guó)內(nèi)外統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，小卒中的發(fā)病率仍然很高[1-2，5-6]。既往研究提示，TIA與小卒中后7d內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)8%～12%，尤其是48h以內(nèi)[7-9]。近期發(fā)表的幾個(gè)大型研究結(jié)果如下：CHANCE研究的1年結(jié)果顯示雙聯(lián)抗血小板組1年內(nèi)腦卒中復(fù)發(fā)率10.6%，阿司匹林單抗組1年內(nèi)腦卒中復(fù)發(fā)率14.0%[10]。來自于中國(guó)國(guó)家卒中登記的數(shù)據(jù)顯示小卒中1年內(nèi)復(fù)發(fā)卒中的概率為13.2%[11]。P.Amarenco等[12]隨訪五年的多中心研究顯示TIA和小卒中患者5年卒中復(fù)發(fā)率為9.5%，其中43.2%在第2～5年復(fù)發(fā)。韓國(guó)多中心卒中登記研究的結(jié)果顯示小卒中和高危TIA患者3月腦卒中復(fù)發(fā)率為4.3%，1年為6.1%[13]。本研究提示2年內(nèi)復(fù)發(fā)率稍較高，達(dá)到14.35%。考慮與樣本來源、觀察時(shí)間不同有關(guān)。上述研究多采用的是同時(shí)觀察TIA與小卒中患者，本研究只納入了小卒中患者。觀察時(shí)間達(dá)兩年，導(dǎo)致觀察到發(fā)生終點(diǎn)事件的數(shù)據(jù)增加。

本研究單因素分析顯示年齡≥65歲、既往腦卒中或TIA史、心臟病史、糖尿病、高脂血癥、大動(dòng)脈狹窄在兩組患者中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入Cox多因素回歸分析以后，結(jié)果顯示年齡≥65歲、既往腦卒中或TIA史、糖尿病、顱內(nèi)外大動(dòng)脈狹窄或閉塞是缺血性小卒中2年內(nèi)再發(fā)腦卒中的危險(xiǎn)因素。既往研究提示，年紀(jì)是腦卒中預(yù)后與復(fù)發(fā)的重要影響因素，年齡越大，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越大，預(yù)后越差[14-16]。

中國(guó)是糖尿病和高血壓高發(fā)病率的國(guó)家，有數(shù)以億計(jì)的糖尿病、高血壓患者，導(dǎo)致我國(guó)動(dòng)脈粥樣硬化患者明顯多于西方。多項(xiàng)研究提示糖尿病、高血壓、既往腦卒中或TIA史、心臟病史是小卒中復(fù)發(fā)和預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11-12，17-20]。在分析既往國(guó)內(nèi)小卒中患者數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，中國(guó)約40%～50%的小卒中患者存在大動(dòng)脈粥樣硬化改變[20-21]，大血管狹窄、顱內(nèi)多發(fā)病灶是小卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]。Sylaja PN[23]的研究提示大動(dòng)脈粥樣硬化分型及心源性栓塞的患者易出現(xiàn)不同時(shí)間的癥狀性或非癥狀性梗死，說明大動(dòng)脈粥樣硬化分型及心源性栓塞小卒中患者易復(fù)發(fā)卒中。Yaghi S等[24]在杜蘭大學(xué)和哥倫比亞大學(xué)的兩個(gè)隊(duì)列研究的結(jié)果也提示CT或DWI顯示梗死灶和大血管病因是TIA或小卒中早期復(fù)發(fā)性腦血管事件的預(yù)測(cè)因素。在Amarenco P等[12]的研究中，同側(cè)大動(dòng)脈粥樣硬化、心栓塞和ABCD2的基線評(píng)分≥4分，都與隨后的卒中風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。Coutts SB在小卒中與TIA影像方面做了大量的研究工作，結(jié)果均提示大動(dòng)脈粥樣硬化易導(dǎo)致卒中復(fù)發(fā)和預(yù)后不良[9，17，25-28]。

在發(fā)布的CHANCE研究1年結(jié)果中，接受雙聯(lián)抗血小板治療的小卒中患者1年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較單用阿司匹林的風(fēng)險(xiǎn)低（HR：0.78；95%CI0.65～0.93）[10]。韓國(guó)多中心卒中登記研究結(jié)果顯示：接受非阿司匹林抗血栓治療策略或無抗血栓藥物治療的患者的基線風(fēng)險(xiǎn)特征較高，心腦血管事件發(fā)生率至少比阿司匹林單藥治療組高1.5倍[13]。非心源性小卒中患者的抗血小板治療是非常必要的，雖然在本研究中未能得出雙聯(lián)抗血小板治療更有效的結(jié)論。

本研究的不足之處在于單中心研究、樣本量有限且沒有納入小卒中隨訪過程中糖尿病、高血壓等治療方案，正確合理的腦卒中二級(jí)預(yù)防治療是減少腦卒中復(fù)發(fā)的重要因素。對(duì)于有上述高危因素的小卒中患者，更應(yīng)該引起足夠重視，完善相關(guān)檢查，全面評(píng)估，給予合理的腦卒中二級(jí)預(yù)防治療。