黃雷招 楊天開 龐雅君 曾 蕾

廣東省湛江中心人民醫(yī)院腎內(nèi)科，廣東湛江 524033

纖維樣腎小球?。╢ibrillary glomerulopathy，F(xiàn)GP）是一類少見原發(fā)性腎小球疾病，起病癥狀無特異性，絕大多數(shù)患者沒有合并全身系統(tǒng)性疾病。約0.06%患者術(shù)后活檢確診。以國外報道較多，1995年以前，國內(nèi)未見相關(guān)報道。該病以男性好發(fā)，多在中老年起病，發(fā)病年齡多在40～60歲[1]。臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿、鏡下血尿、高血壓等[2]。電鏡下表現(xiàn)為纖維樣物質(zhì)（直徑15～20mm）彌漫性或團塊狀分布于腎小球系膜區(qū)和（或）基底膜區(qū)[2]?，F(xiàn)將我科2018年7月經(jīng)電鏡確診為FGP患者1例，結(jié)合相關(guān)文獻，就其主要病理改變、臨床表現(xiàn)及鑒別診斷報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

患者男，64歲，因“反復(fù)雙下肢浮腫1年余，再發(fā)并視物模糊10d余”入院。緣患者于1年余前開始反復(fù)出現(xiàn)雙下肢輕度浮腫，伴有排泡沫狀尿液，未訴明顯不適，多次于診所就診，予治療后（具體不詳）雙下肢浮腫可消退，但反復(fù)發(fā)作。10余天前患者下蹲時出現(xiàn)一過性頭暈發(fā)作，非天旋地轉(zhuǎn)樣，無頭痛、惡心、嘔吐，后出現(xiàn)視物模糊，無明顯視物重影。既往史：發(fā)現(xiàn)高血壓病10多年，平素最高血壓達BP200/100mm Hg，不規(guī)則服用硝苯地平控釋片治療，血壓控制不佳。有長期吸食水煙史。

入院后查血壓BP190/80mm Hg，體格檢查：T36.5℃、P55次 /min，R20次 /min，BP172/72mm Hg。全身淋巴結(jié)無腫大，心、肺、腹查體陰性，雙下肢輕度凹陷性水腫。輔助檢查顯示：查血紅蛋白濃度，101g/L；尿素氮，10.40mmol/L；肌酐，212μmol/L；尿蛋白，3+g/L；24小時尿蛋白定量，4.34g/24h；血紅蛋白濃度，101g/L；白蛋白，28.4g/L，尿素氮，12.59mmol/L，總蛋白，49.2g/L； 尿隱血，1+cells/μL；尿蛋白，3+g/L；葡萄糖，2+mmol/L；24h尿蛋白定量，4.34g/24h；24h尿量，1.500L/24h。乙型肝炎DNA測定（定量）：乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸，44IU/mL。心臟彩超提示：左室壁增厚；主動脈瓣鈣化并輕度關(guān)閉不全；二尖瓣鈣化并輕度關(guān)閉不全；三尖瓣輕度關(guān)閉不全；中度肺動脈高壓；左室舒張功能欠佳，左室收縮功能未見異常；EF68%。24小時動態(tài)心電圖示顯著竇性心動過緩，偶發(fā)多源房性早搏伴短陣房性心動過速，下側(cè)壁ST-T改變。骨髓片提示增生性貧血骨髓象。

到我院心內(nèi)科住院予控制血壓、護腎、營養(yǎng)心臟等治療，考慮患者腎臟原發(fā)病因不明，尿蛋白較多，符合腎病綜合征表現(xiàn)，有行腎活檢指征，征得患者及家屬同意到我科行腎活檢術(shù)。為了進一步診治擬“腎病綜合征、慢性腎衰竭（氮質(zhì)血癥期）”收入我科。

1.2 鏡檢

患者于2017年3月27日行腎活檢術(shù)，病理送廣州金域檢驗中心，病理報告示可見23個腎小球，其中6個腎小球球性硬化，其余腎小球系膜區(qū)呈結(jié)節(jié)狀增生，以系膜基質(zhì)增生為主，毛細血管襻呈分葉狀，可見K-W結(jié)節(jié)形成，部分毛細血管瘤樣擴張，基底膜彌漫性增厚，但釘突樣結(jié)構(gòu)不明顯，上皮下、內(nèi)皮下未見嗜復(fù)紅蛋白沉積，部分腎小球球囊周纖維化。腎小管上皮顆粒及空泡變性，可見少量蛋白管型，多灶狀及片狀萎縮（萎縮面積約莫60%），腎間質(zhì)多灶狀及片狀炎癥細胞浸潤伴纖維化，小動脈管壁增厚，細動脈玻璃樣變，管腔狹窄。見圖1～4。

圖1 腎組織HE染色×400

圖2 腎組織Masson染色×400

圖3 腎組織PAS染色×400

圖4 腎組織PASM染色×400

1.3 免疫組化染色

免疫熒光見4個腎小球，IgG 陰性，IgM +/-，IgA +，C3 +，C1q +/-。HBsAg 陰性，HBcAg陰性，HBeAg陰性，IgG1陰性，IgG4陰性，PLA2R陰性。

1.4 電鏡觀察

電鏡下鏡下檢測1個腎小球，毛細血管內(nèi)皮細胞明顯空泡變性，個別管腔內(nèi)可見紅細胞聚集，無明顯內(nèi)皮細胞增生，部分毛細血管襻受壓，部分管腔狹窄。腎小囊壁層增厚、分層，壁層細胞空泡變性，無明顯增生?；啄浡|(zhì)增厚，厚度達到800nm。上皮細胞腫脹，空泡變性，足突彌漫融合。系膜細胞和基底增生，結(jié)節(jié)形成。未見電子致密物沉積，系膜區(qū)可見纖維樣物質(zhì)沉積，直徑約10～30nm，排列紊亂。腎小管上皮細胞空泡變性，少數(shù)腎小管萎縮，腎間質(zhì)少量炎癥細胞浸潤，個明毛細血管管腔內(nèi)可見紅細胞聚集。小動脈管壁增厚。

2 討論

纖維樣腎小球病（fibrillary glomerulopathy，F(xiàn)GP）是一類罕見的腎小球疾病。其病理表現(xiàn)為腎小球內(nèi)大量纖維樣物質(zhì)或中空微管樣物質(zhì)沉積在腎小球內(nèi)，該物質(zhì)比較淀粉絲粗，較膠原纖維細[4]。剛果紅染色陰性為其特點，發(fā)病時不伴有系統(tǒng)性疾病[5]。由于其預(yù)后較差，逐漸得到臨床重視。近年來，有觀點認為FGP是一種新型原發(fā)腎小球疾病，國內(nèi)外文獻對該病的報道逐漸增加，至今已接近200例。又由于其臨床表現(xiàn)沒有特異性，因此，需結(jié)合病理表現(xiàn)對該病進行確診，研究表明，腎活檢患者里，該類疾病發(fā)生率為0.8%～2.0%[6-8]。

FGP病因及發(fā)病機制不淸。有研究表明，腎小球上纖維物質(zhì)可能來源于血液循環(huán)中免疫蛋白的聚合、修飾[9]。另有研究表明，纖維物質(zhì)可能來源于IgG、C3等免疫球蛋白、補體結(jié)合淀粉樣P物質(zhì)所構(gòu)成。后一種觀點經(jīng)過動物實驗得到佐證。在敲除 CD2 相關(guān)蛋白（CD2-associated protein，CD2AP）的小鼠的研究中，CD2AP分子80kD（存在于T淋巴細胞與抗原呈遞細胞的特殊鏈接間的物質(zhì)），負責(zé)連接于腎小球上皮細胞與構(gòu)成足突裂隙膜成分的nephrin胞漿。當(dāng)CD2AP 缺乏時，小鼠表現(xiàn)為先天性腎病綜合征及免疫功能缺陷。電鏡下可見與人類FGP相似的平行微管樣結(jié)構(gòu)在系膜區(qū)和內(nèi)皮下沉積[10]。

FGP臨床表現(xiàn)基本相似。患者年齡范圍為10～80歲，發(fā)病高峰為40～60歲，男性比例偏高。幾乎所有患者均有蛋白尿，其中60%～70%患者達到腎病綜合征范疇[11]。大多數(shù)患者（70%～80%）有鏡下血尿，約半數(shù)以上患者有高血壓。多數(shù)患者腎功能持續(xù)惡化，平均隨訪4年約半數(shù)患者發(fā)展為終末期腎衰竭。其進入ESRD的相關(guān)危險因素包括年齡大、光鏡下表現(xiàn)為膜增殖性腎炎。腎活檢時的肌酐水平高、蛋白尿量多、球性硬化的比例高、腎小管萎縮間質(zhì)纖維化的程度嚴重等。先前文獻報道FGN大部分原發(fā)性疾病，但近年來隨著發(fā)現(xiàn)病例數(shù)目增多，部分FGN患者合并有自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），且部分患者合并如多發(fā)性骨髓瘤[12]。我院診斷的此例患者已行骨髓穿刺排除多發(fā)性骨骼瘤的可能。患者雖然乙肝表面抗原陽性，疑似乙肝病毒相關(guān)腎炎，但患者腎臟病理檢查未見明顯抗原沉積，因此排除乙肝病毒相關(guān)腎炎。本例患者特征為老年男性，尿蛋白持續(xù)存在，存在低蛋白血癥及血壓升高，患者血脂、肝功正常，尿素、尿酸、肌酐升高，有慢性腎衰竭，與國內(nèi)報道病例大致相似。

診斷需與如下疾病鑒別：（1）淀粉樣變性。典型病例可根據(jù)剛果紅染色，免疫熒光和電鏡下纖維的粗細加以區(qū)分。但由于早期腎淀粉樣變，剛果紅染色常不表現(xiàn)明確的陽性，易造成漏診或誤診。研究表明，近1/3的病例為早期淀粉樣變，需通過免疫電鏡膠體金標記才能進行鑒別診斷[13]。由于FGP與腎淀粉樣變的纖維直徑之間有交叉，必要時應(yīng)通過免疫組化用抗淀粉樣物質(zhì)（如AA、Aλ、Aκ及AF）抗體加以鑒別。此外，F(xiàn)GP的 纖維分布往往局限于腎小球內(nèi)，而淀粉樣變除見于腎小球，并出現(xiàn)于血管壁、腎小管基底膜及腎間質(zhì)。淀粉樣變患者往往呈現(xiàn)多系統(tǒng)損傷，心、肝、脾、皮膚多臟器可同時受累，有助于鑒別。（2）糖尿病腎病。糖尿病患者病史較長，且血糖控制不佳，腎臟病理光鏡下可見系膜基質(zhì)增生，K-W結(jié)節(jié)形成，IgG沿腎小球毛細血管壁線狀沉積，電鏡下無免疫復(fù)合物沉積，此例患者多次查空腹血糖正常，糖化血紅蛋白正常，故排除[14]。（3）免疫觸須樣腎病（IT）與FGP的纖維分布部位相似，光鏡和免疫熒光的病理改變基本相似。但有也有研究顯示IT的病變程度一般較輕，腎小球硬化（GS）及新月體形成的發(fā)生率及所占腎小球比例均較FGP稍低。IT患者的腎功能損傷程度和隨訪期間（2～3年）發(fā)展為慢性腎衰竭的比例也較FGP稍低。值得注意的是部分IT患者伴隨有造血系統(tǒng)（如淋巴細胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤等）、免疫球蛋甶異常（如冷球蛋白血癥）和自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征），故應(yīng)排除繼發(fā)性腎小球疾病的可能[15]。（4）FGP與冷球蛋白血癥腎損害。冷球蛋白血癥腎損傷也可表現(xiàn)為電鏡下類似IT的小管樣結(jié)構(gòu)的物質(zhì)沉積，但?？赏瑫r存在其他一些桿狀、纖維狀、環(huán)形小體和指紋樣結(jié)構(gòu)等，這些結(jié)構(gòu)的直徑為25～80mn不等，GBM內(nèi)皮細胞側(cè)往往是較固定的分布部位。冷球蛋白血癥腎損害的腎小球內(nèi)常有IgG及IgM沉積，血清中常有冷凝集蛋白，類風(fēng)濕閃子常陽性，臨床上多有雷諾氏征及多發(fā)性關(guān)節(jié)疼痛。冷球蛋白血癥患者特別要注意有無丙型病毒性肝炎感染。依據(jù)上述病理、臨床特點可資與FGP鑒別[16]。（5）III型膠原腎病。電鏡下腎小球系膜區(qū)和基底膜內(nèi)皮下可見較多直徑60～100nm膠原纖維，分布紊亂，且免疫組化示膠原III蛋白陽性[17]。（6）輕鏈沉積病免疫病理和尿輕鏈檢測是明確診斷的主要依據(jù)，多伴有低 γ 球蛋白血癥；免疫熒光見特異性單克隆輕鏈（κ 或 λ）沉積，電鏡見沉積物主要沉積于系膜區(qū)，無纖維素樣結(jié)構(gòu)[18]。

綜上所訴，F(xiàn)GP是一種新近認識的腎小球疾病，其病因及發(fā)病機制尚不明確。絕大部分患者無全身系統(tǒng)性疾病，一般歸屬原發(fā)性腎病。電鏡檢查是主要確診依據(jù)。本例伴有HBsAg沉積，乙肝病毒感染對FGP的發(fā)生有無關(guān)系，值得探討。相關(guān)[19]研究顯示糖皮質(zhì)激素治療對FGP患者能在一定程度上減少尿蛋白和保護腎功能。有報道[20]采用糖皮質(zhì)激素、雷公藤多甙片、中藥等聯(lián)合治療，可能有助于尿蛋白的減少，保護腎功能，但尚無遠期療效的文獻表明該方法對防治復(fù)發(fā)有作用，因此，還需進一步研究。加強臨床及病理觀察，特別是電鏡下超微結(jié)構(gòu)的觀察，并系統(tǒng)的分析總結(jié)，將有利于我們對這一腎小球疾病的進一步認識。