張新茹，謝莉娜，王冬雪，侯繼秋，付秀娟

(吉林大學第二醫(yī)院藥學部，長春 130041)

規(guī)范的抗血栓治療對于心血管疾病的防治具有非常重要的作用，在相關指南中均被著重強調。然而，無論是抗血小板還是抗凝治療均不可避免地引起出血并發(fā)癥，且以消化道出血最常見[1-2]。研究表明，質子泵抑制藥(proton pump inhibitors，PPI)是預防抗血小板藥物相關消化道損傷的首選藥物[3]。另外，PPI也是預防心血管意外引起的應激性潰瘍(stress ulcer，SU)的首選藥物[4]。因此，許多心內科醫(yī)生常習慣性使用PPI。但是，伴隨著PPI的長期、大量應用，一些新的嚴重的不良反應逐步被發(fā)現(xiàn)。近年來 PPI 相關的新的不良反應報道甚多，如骨質疏松性與骨折、肺炎、腸道感染、缺鐵性貧血、維生素B12缺乏、低鎂血癥及胃底腺息肉等[5]。筆者作為心內科的臨床藥師，在臨床工作中發(fā)現(xiàn)我院心內科存在PPI不合理使用的情況，尤其以注射用PPI不合理使用為著。不合理使用PPI不僅增加醫(yī)療費用和藥品不良反應風險，甚至增加心血管事件風險[1]。筆者以大型醫(yī)院巡查為契機，制定心內科PPI使用規(guī)范，2017年7月開始對心內科PPI的使用進行干預，取得明顯成效?，F(xiàn)介紹干預結果及在干預過程中的經驗，以期為同行提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源與調查方法 調取我院心內科2017年 1—6月藥品銷售數(shù)據(jù)，作為干預前數(shù)據(jù)；2017年7—12月藥品銷售數(shù)據(jù)，作為干預后數(shù)據(jù)；統(tǒng)計分析干預前后心內科PPI的用藥例次、銷售金額等，并計算PPI的使用率和藥占比，對總體用藥情況進行對比研究。通過醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)按月導出使用注射用PPI的所有病例，采用隨機數(shù)字表法隨機抽取干預前后使用注射用PPI的病例各150例(每個月25例)，查閱病歷，填寫心內科PPI使用情況調查表，內容包括病歷號，年齡，性別，診斷，抗血栓藥使用情況(藥品名稱、用法用量、用藥療程)，PPI使用情況(藥品名稱、用法用量、用藥指征、危險因素)、藥物相互作用等。并對干預前后病例PPI使用情況進行對比研究。

1.2干預措施

1.2.1制定合理用藥評價標準 依據(jù)《抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識》(2012年更新版)和《ACCF/ACG/AHA降低抗血小板治療及應用非甾體類抗炎藥物胃腸道風險的專家共識》(2008 年)、《湖南省質子泵抑制劑的臨床應用指導原則》(試行)[6-8]及PPI說明書等制定心內科PPI合理使用評價標準。注射用PPI用藥指征評估標準為：符合注射用PPI說明書適應證者(十二指腸潰瘍、胃潰瘍、中重度反流性食管炎、根除幽門螺桿菌、消化道出血、卓-艾綜合征)視為治療用藥；不符合注射用PPI說明書治療用藥適應證，但存在下列≥1項消化道出血或應激性潰瘍危險因素者：①聯(lián)合應用2種以上抗血小板藥物或抗凝藥物；②急性心肌梗死[4]；③冠狀動脈支架植入術；④幽門螺桿菌感染；⑤消化道出血或消化道潰瘍史；⑥有消化不良或有胃食管反流癥狀；⑦聯(lián)合使用糖皮質激素者。以上均視為預防用藥；既不符合PPI說明書適應證又不符合預防用藥指征者視為無指征用藥。

1.2.2開展合理用藥培訓 對干預前病例注射用PPI的使用情況進行調查、評價，針對存在的問題，并結合制定的心內科PPI合理使用評價標準，就PPI在心內科預防和治療的用藥指征、用法用量、藥動學、藥物相互作用及不良反應等相關知識對心內科醫(yī)生護士進行培訓，并對臨床典型不合理用藥及不良反應實例進行分析。

1.2.3點評與溝通 自2017年7月開始，每月采用隨機數(shù)字表法抽取使用注射用PPI的出院病歷25份，依據(jù)合理用藥評價標準進行點評，將點評結果與科主任及相關醫(yī)生進行書面溝通或面對面溝通，建議改正。

1.2.4行政干預 對確實存在問題溝通后仍不改正者，將結果上報醫(yī)務部、院內辦公網(wǎng)公示，并納入績效，同時對個人進行誡勉談話。

2 結果

2.1干預前后PPI總體使用情況的比較 對干預前后心內科總出院例次和藥品銷售總金額以及各種PPI的用藥例次、銷售金額等宏觀指標進行統(tǒng)計分析，并計算PPI的使用率和藥占比。PPI使用率(%)=PPI用藥例次 /總出院例次×100%；PPI藥占比(%)=PPI銷售金額 /藥品銷售總金額×100%。下降率(%)=(干預前數(shù)值-干預后數(shù)值)/干預前數(shù)值× 100%。結果見表1。

可見，干預后PPI的宏觀指標變化非常明顯。在總出院例次和藥品銷售總金額均有增長的情況下，PPI用藥減少391例次，下降率為18.01%，銷售金額減少35.52萬元，下降率達38.87%。PPI的使用率較干預前明顯下降(χ2=115.99，P=0.000)，下降率為23.57%。PPI藥占比也較干預前明顯降低(χ2=18.63，P=0.000)，下降率高達51.12%。

除宏觀指標外，PPI的劑型分布也有明顯的變化，結果見表2。干預后PPI的品種、規(guī)格、單價等均無明顯變化，但劑型選擇有較明顯的變化，注射劑型的用藥例次和使用率明顯下降，而口服劑型的用藥例次和使用率明顯上升(χ2=80.39，P=0.000)。

表1 干預前后總體使用情況比較

表2 干預前后劑型變化比較

Tab.2Comparisonofdosageformbeforeandafterintervention

組別注射劑型用藥例次使用率/%口服劑型用藥例次使用率/%干預前192739.052444.94干預后139326.313877.31

2.2干預前后注射用PPI的使用情況對比研究

2.2.1干預前后患者基本信息 干預前150 例中，男82例，女68 例，平均(60.32±11.34)歲；干預后150 例中，男78例，女72 例，平均(61.53±10.83)歲；干預前后患者年齡、性別差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2.2.2干預前后用藥指征變化情況 對抽取的300例使用注射用PPI患者的用藥指征進行統(tǒng)計分析，干預前后PPI的用藥指征變化情況見表3。

表3 干預前后用藥指征比較

Tab.3Comparisonofmedicationindicationsbeforeandafterintervention

用藥指征干預前(n=150)例%干預后(n=150)例%χ2P治療用藥149.331610.670.150.700預防用藥 3個以上危險因素2214.673825.335.330.021 2個危險因素4127.335738.003.880.049 1個危險因素4731.333120.674.440.035無用藥指征2617.3385.3310.750.001

通過表3可見，臨床藥師干預后，治療用藥的比例無明顯變化。無明確指征使用注射用PPI的病例所占比例明顯減少，由干預前的17.33%降低至5.33%。預防用藥的指征分布也有了明顯變化，預防用藥患者中同時存在3個以上消化道出血或應激性潰瘍危險因素者明顯增加，存在2個危險因素者也有所增加，而1個危險因素者明顯減少。

2.2.3干預前后其他不合理使用情況比較 除用藥指征外，對干預前后注射用PPI的用藥劑量、溶媒選擇和藥物相互作用等進行統(tǒng)計分析，結果見表4。

表4 干預前后不合理用藥情況比較

Tab.4Comparisonofirrationaldrugusebeforeandafterintervention

不合理類型干預前(n=150)例%干預后(n=150)例%χ2P超劑量用藥3724.6753.3328.350.000溶媒選擇不當128.000012.5000.000藥物相互作用53.33005.0850.024

干預后注射用PPI的不合理使用情況明顯改善(P<0.05)，其中，溶媒選擇不當和存在藥物相互作用的情況已完全消失，無指征用藥、超劑量用藥等情況也有了明顯減少。

3 討論

3.1對心內科PPI使用情況干預的必要性 PPI作為預防抗血小板藥物相關消化道損傷和預防心血管意外引起應激性潰瘍的首選藥物在心內科被廣泛應用，使用率不斷上升。文獻報道，近年來存在大量PPI不合理使用的現(xiàn)象，這不僅增加醫(yī)療費用負擔，還增加藥品不良反應的發(fā)生風險。另外，有研究表明，PPI是心肌梗死的一項獨立危險因素，與是否使用氯吡格雷及高齡無關，建議對有心血管高危因素的人群，選擇PPI時要慎重[1]。筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)我院心內科PPI的使用非常廣泛，尤其泮托拉唑為全院使用量最大的科室，存在不合理使用的情況。因此對心內科PPI使用情況進行干預。臨床藥師干預后在總出院例次和藥品銷售總金額均有增長的情況下，PPI的用藥例次、銷售金額、使用率以及藥占比等宏觀指標均有明顯減少(P<0.05)，銷售金額降低，有效節(jié)省醫(yī)療資源。

3.2心內科PPI使用存在的主要問題

3.2.1劑型選擇不合理 《湖南省質子泵抑制劑的臨床應用指導原則》指出，防治抗血小板藥物相關的應激性潰瘍時，對于急性消化道出血者，可大劑量靜脈應用 PPI，其他情況首選口服，不能口服者才考慮靜脈給予藥物，并依據(jù)藥物經濟學原則選擇藥物。干預前，我院心內科注射用PPI的使用率高達39.05%，口服劑型使用率僅為4.94%。干預后，雖然注射劑型使用率有明顯降低，口服劑型使用率明顯升高，但注射劑型的使用率仍遠遠高于口服劑型，約為口服劑型的3.6倍。說明我院心內科在PPI劑型選擇方面仍存在明顯的不合理。干預后情況雖有所改善，但總體上對“首選口服”認識不足，還需要進一步干預。

3.2.2無明確指征預防性使用注射用PPI 對干預前使用注射用PPI的病例調查發(fā)現(xiàn)，有17.33%為無指征用藥。臨床藥師對心內科醫(yī)生進行培訓，依據(jù)《抗血小板藥物消化道損傷的預防和治療中國專家共識》(2012年版)，應評估消化道出血的風險，符合下列≥1 項危險因素(消化性潰瘍病史、消化道出血史、雙聯(lián)抗血小板治療、聯(lián)合抗凝治療)或符合下列≥2項危險因素(年齡≥65歲、使用糖皮質激素、消化不良)可預防性使用PPI。另外，急性心肌梗死和冠狀動脈支架植入術是誘發(fā)應激性潰瘍的危險因素[4]，且在疾病治療過程中需要使用大量抗血小板和抗凝藥物，故此類患者為消化道損傷的高?；颊撸怨P者將其也列為預防用藥指征。臨床藥師干預后，無明確指征使用注射用PPI的病例所占比例明顯減少，由干預前17.33%降低至5.33%。

另外，抽取的干預后病例中診斷急性心肌梗死、行冠狀動脈支架植入術和同時存在多個危險因素的高?；颊呙黠@增多。預防用藥的指征分布有了明顯變化，預防用藥的患者中有2或3個消化道出血或應激性潰瘍危險因素者明顯增加，而1個危險因素者明顯減少，說明干預后臨床醫(yī)生對預防使用注射用PPI的指征把握更為嚴格。

3.2.3用法用量不合理 依據(jù)《湖南省質子泵抑制劑的臨床應用指導原則》和《應激性潰瘍防治專家意見建議(2015年版)》，預防抗血小板藥物相關消化道損傷和應激性潰瘍，各種PPI的推薦用法用量為：奧美拉唑20 ～40 mg，qd；泮托拉唑40 mg，qd；蘭索拉唑30 mg，qd；雷貝拉唑10 ～20 mg，qd；埃索美拉唑20 ～40 mg，qd。干預前，我院心內科存在許多超劑量使用PPI的情況，其中注射用泮托拉唑鈉最大劑量80 mg，bid。干預后，超劑量用藥情況明顯減少，由24.67%降至3.33%。

PPI為弱堿性苯并咪唑衍生物，在酸性環(huán)境下不穩(wěn)定。由于藥物理化性質和制劑因素，部分注射用PPI不宜選擇5%葡萄糖注射液為溶媒。干預前，部分醫(yī)生因未仔細閱讀說明書造成藥物溶媒選擇不當。臨床藥師培訓中講明部分注射用PPI不宜選擇5%葡萄糖注射液為溶媒的原因和可能產生的后果。干預后，溶媒選擇不當?shù)那闆r完全消失。

3.2.4藥物相互作用 PPI與氯吡格雷存在潛在的藥物相互作用。2009年至今，美國FDA與歐盟相繼警示氯吡格雷不要與奧美拉唑及埃索美拉唑聯(lián)合應用，但是不包括其他PPI。對于消化道出血高危患者，應充分考慮不同PPI對氯吡格雷抗血小板作用的影響，盡量選擇與氯吡格雷無不良相互作用的PPI，避免使用對CYP2C19抑制作用強的奧美拉唑和埃索美拉唑[1]。因之前臨床藥師在心內科做過PPI和氯吡格雷相互作用的專題講座。故存在藥物相互作用的情況較少，經臨床藥師再次強調后完全消失。

4 結束語

PPI是目前臨床使用最為廣泛的一類藥物，自20世紀80年代上市以來，其在消化系統(tǒng)疾病的治療和預防中發(fā)揮重要作用。近年來，PPI不合理使用的問題日益突出。國內外有許多關于通過藥師干預提高PPI使用合理性、降低醫(yī)療成本的報道。國外藥師主要通過對患者的干預來減少PPI使用[9-11]。而在國內，PPI的不合理使用主要是臨床醫(yī)生主導[12-15]，因此，筆者主要針對臨床醫(yī)生進行干預。筆者針對我院心內科PPI不合理使用的具體問題，通過制定合理用藥評價標準、開展合理用藥培訓、點評溝通和行政干預等手段進行干預。干預后，PPI的用藥例次、銷售金額、使用率均有明顯減少，PPI藥占比顯著下降。而且臨床醫(yī)生對預防使用注射用PPI的用藥指征把握更為嚴格，超劑量用藥情況明顯減少，溶媒選擇不當和藥物相互作用的情況完全消失，用藥合理性明顯改善。但預防用藥的劑型選擇方面仍存在明顯的不合理，還需要進一步干預。

在干預過程中，筆者總結了幾點經驗：①臨床藥師干預臨床合理用藥時應充分查閱文獻，選擇證據(jù)級別較高的文獻，制定詳細具體可行的合理用藥評價標準；②應采用多種方式進行干預，將技術支持和行政干預有機結合；③選擇合適的契機，得到院領導的支持也是取得預期效果的關鍵。