劉小艷，王然，封學(xué)偉，韓朝宏，馮欣

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院藥事部，北京 100026)

調(diào)查顯示有26.8%女性在非計(jì)劃狀態(tài)下妊娠，而且計(jì)劃與非計(jì)劃妊娠女性環(huán)境危險(xiǎn)因素暴露差異分析顯示二者服用可疑致畸藥物的差異最大[1]。所以，對(duì)育齡期女性用藥進(jìn)行調(diào)查，并對(duì)服用有潛在生殖毒性藥物的育齡期女性進(jìn)行用藥指導(dǎo)顯得尤為重要。筆者通過調(diào)查2014年10月8日—2017年12月31日來我院藥物咨詢中心進(jìn)行藥物咨詢的1339例非計(jì)劃妊娠女性用藥情況，旨在了解育齡期女性常用藥物的分布，并對(duì)咨詢頻次較高的藥物和問題進(jìn)行匯總分析，為解答非計(jì)劃妊娠女性用藥咨詢提供參考。

1 資料與方法

1.1資料 資料來源于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院團(tuán)結(jié)湖院區(qū)用藥咨詢中心藥物咨詢記錄。

1.2方法 從我院團(tuán)結(jié)湖院區(qū)2014年10月8日—2017年12月31日8832例藥物咨詢記錄中篩選出非計(jì)劃妊娠患者咨詢記錄共計(jì)1339例。提取患者一般資料和用藥資料。一般資料包括患者末次月經(jīng)、月經(jīng)周期、孕周、生育史、咨詢?nèi)掌诘?。用藥資料包括藥品名稱、用藥起止時(shí)間、用藥方法、用藥原因等。使用《新編藥物學(xué)》第17版對(duì)藥物進(jìn)行分類，使用Excel對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1患者用藥孕周和咨詢?cè)兄芊植记闆r 1339例非計(jì)劃妊娠患者用藥時(shí)間主要集中在妊娠8周前，比例為69.01%，其中15.31%患者因不能準(zhǔn)確提供末次月經(jīng)日期或服藥時(shí)間不能推算其服藥的具體孕周。用藥咨詢時(shí)間主要集中在妊娠>4～8周，比例60.27%，見表1。

表1 1339例患者用藥孕周和咨詢?cè)兄芊植记闆r

孕周用藥孕周咨詢例次%咨詢?cè)兄茏稍兝?孕前816.0500.000～4周43232.2625619.12>4～8周41130.6980760.27>8～12周1138.4414410.75>12周977.241329.86孕周不詳20515.3100.00合計(jì)1339100.001339100.00

2.2患者咨詢內(nèi)容情況 患者咨詢內(nèi)容最多為藥物對(duì)胎兒的影響，比例高達(dá)87.60%，其次為用藥注意事項(xiàng)和藥品推薦或替代藥，比例分別為4.41%和2.28%，見表2。

表2 1339例患者藥物咨詢內(nèi)容

2.3咨詢“藥物對(duì)胎兒影響”的藥物分布情況 咨詢“藥物對(duì)胎兒影響”最多的藥物為抗感染藥、中藥和避孕藥，咨詢比例分別為28.30%，22.08%和8.27%，具體代表藥物和咨詢例次見表3。

3 討論

3.1非計(jì)劃妊娠女性用藥咨詢的特點(diǎn) 文獻(xiàn)[2]報(bào)道一般患者的用藥咨詢內(nèi)容主要以藥物用法用量為主，占51.1%，藥物不良反應(yīng)方面的咨詢僅為1.2%。而表3顯示非計(jì)劃妊娠女性有87.60%咨詢內(nèi)容為藥物對(duì)胎兒的影響(藥物不良反應(yīng))，這與普通患者有很大差異。這可能是因?yàn)閮?yōu)生優(yōu)育教育的普及，孕婦更加重視藥物對(duì)胎兒的影響，而非計(jì)劃妊娠是個(gè)意外，在意外妊娠前后患者使用藥物，在用藥過程中多數(shù)患者并未獲悉藥物對(duì)胎兒生殖毒性方面的信息，故此類咨詢占大多數(shù)。針對(duì)這種現(xiàn)象，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)主動(dòng)掌握藥物生殖毒性知識(shí)，為育齡期女性提供科學(xué)合理的藥物。

3.2藥物對(duì)胎兒的影響因素 藥物對(duì)胎兒的影響主要和服藥的孕周、所服用藥物的性質(zhì)、服藥的劑量等相關(guān)，所以評(píng)估藥物對(duì)胎兒的安全性應(yīng)充分考慮妊娠期的生理學(xué)和藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)[3]。在國際上有一種公認(rèn)的“全或無”理論[4]，這種理論認(rèn)為孕4周(即從末次月經(jīng)算起至孕28 d)內(nèi)，有害物質(zhì)對(duì)胎兒的影響只有兩種結(jié)果，即受到影響而自然流產(chǎn)，或沒有受到影響而自然生長下去。99%藥物符合這種理論，所以如果患者在孕前至孕4周服用沒有明確致畸報(bào)道且不在體內(nèi)蓄積的藥物，可建議患者繼續(xù)妊娠觀察，按時(shí)孕檢，妊娠過程中不刻意保胎治療。由表1可以看出，32.26%咨詢患者服藥孕周是在0～4周，符合“全和無”理論，所以對(duì)于這部分患者建議繼續(xù)妊娠觀察。但需要注意其中3個(gè)藥物不符合這種理論[4]，即利巴韋林、麻風(fēng)腮疫苗、異維A酸。利巴韋林因?qū)μ河袊?yán)重致畸反應(yīng)，而且蓄積在人體數(shù)周不代謝，所以需停藥至少6個(gè)月后才可以懷孕。麻風(fēng)腮疫苗是活疫苗，其中風(fēng)疹病毒可以導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)“先天性風(fēng)疹綜合征”，所以接種含有風(fēng)疹病毒疫苗的育齡期女性需在接種后采取有效的避孕措施，接種3個(gè)月后方可考慮懷孕。而女性使用異維A酸口服制劑3個(gè)月、外用制劑1個(gè)月后方可考慮懷孕。1339例患者中，有11例使用利巴韋林，5例使用異維A酸，其中有3例患者用藥在孕前1～2個(gè)月，對(duì)于這些患者明確給予終止妊娠的建議。這種有明確生殖毒性的藥物，臨床醫(yī)生在給育齡期女性使用前，應(yīng)詢問其是否處于備孕期，如患者處于備孕期應(yīng)盡量避免使用，如必須使用，應(yīng)囑患者做好避孕。

3.3幾類常見藥物對(duì)胎兒的影響

3.3.1抗感染藥物 由表3可知，有28.30%患者咨詢藥物為抗感染藥?！度焉锊溉槠谟盟帯穂5]中除了拉氧頭孢外，所有頭孢菌素類藥物和青霉素類藥物妊娠分級(jí)均為B級(jí)，所以無論是備孕期還是孕期，使用這兩類藥物對(duì)胎兒都是安全的。氟喹諾酮類藥物因考慮對(duì)骨關(guān)節(jié)和軟骨發(fā)育的影響，在藥物的說明書中都明確標(biāo)注禁用于妊娠期女性，但是最新的研究[6]顯示氟喹諾酮對(duì)骨骼的影響可能是可逆的，而且和藥物使用的劑量與療程呈正相關(guān)，目前多數(shù)研究不支持妊娠女性暴露于氟喹諾酮類藥物是終止妊娠的指征，所以對(duì)暴露于喹諾酮類的非計(jì)劃妊娠女性應(yīng)結(jié)合患者用藥的孕周及藥物使用劑量、療程來綜合評(píng)估其用藥風(fēng)險(xiǎn)。46例硝基咪唑類藥物中有40例咨詢甲硝唑的影響，我國甲硝唑藥物說明書都標(biāo)注妊娠期禁用，但是美國食品藥品管理局(FDA)將此藥妊娠安全級(jí)別定為B級(jí)，而且我國《細(xì)菌性陰道病診治指南(草案)》[7]中也明確指出對(duì)于妊娠期女性，在知情同意的情況下可以使用甲硝唑進(jìn)行治療，所以暴露于該藥物的非計(jì)劃妊娠女性可以明確告知藥物對(duì)胎兒是安全的。大環(huán)內(nèi)酯類以阿奇霉素咨詢最多，該藥妊娠期安全性高，被廣泛用于妊娠期生殖道和呼吸道支原體感染?？共《绢愃幬锍饲懊嬗懻摰睦晚f林外，咨詢較多的是治療陰道假絲酵母菌病局部用藥，如：硝基咪康唑、克霉唑和制霉菌素，由于這3個(gè)藥物都屬局部用藥，藥物吸收少，目前尚無明確的致畸報(bào)道，所以對(duì)使用該類藥物的患者建議繼續(xù)妊娠。

表3 咨詢“藥物對(duì)胎兒影響”的藥物分布

3.3.2中藥 多數(shù)患者認(rèn)為中藥源于動(dòng)、植物，與西藥相比對(duì)胎兒的安全性應(yīng)該更高，其實(shí)不盡然。越來越多的研究顯示，一些中藥對(duì)胚胎具有致死、致畸性[8]。但是，這些生殖毒性的研究多局限于動(dòng)物研究，我國目前還沒有關(guān)于中藥對(duì)人類胚胎毒性的登記報(bào)告系統(tǒng)，很多中藥對(duì)人類胚胎的影響并不明確。所以對(duì)于咨詢中藥對(duì)胎兒影響的妊娠期女性，目前可供參考的資料有限，筆者參考《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》給予患者建議。所服用的中藥不含《臨床用藥須知》妊娠期禁用成分的，建議患者加強(qiáng)孕檢，順其自然孕育，不刻意保胎治療。而服用含有禁用成分的，建議其進(jìn)一步咨詢相關(guān)中醫(yī)專家，依據(jù)其臨床經(jīng)驗(yàn)來給予更適宜的建議。

3.3.3避孕藥 由表3可知，1339例患者中有74例使用緊急避孕藥后懷孕的，緊急避孕藥的主要成分是左炔諾孕酮，其半衰期為10～24 h，并且不會(huì)在體內(nèi)蓄積，符合前面提到的“全或無”理論，所以不會(huì)對(duì)胎兒造成不良結(jié)局；對(duì)于復(fù)方避孕藥，我國專家共識(shí)[9]中明確指出服用復(fù)方避孕藥期間妊娠或妊娠期間誤服復(fù)方避孕藥，都不會(huì)增加胎兒先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)，也不會(huì)導(dǎo)致新生兒致畸。所以對(duì)使用避孕藥后懷孕的患者可以告知藥物對(duì)胎兒影響為低風(fēng)險(xiǎn)，建議繼續(xù)妊娠觀察。

3.3.4疫苗 疫苗在非計(jì)劃妊娠患者中咨詢占比較小，但醫(yī)務(wù)人員咨詢相對(duì)較多。表3中有14例患者咨詢狂犬疫苗。ABAZEED等[10]對(duì)妊娠期使用狂犬疫苗的相關(guān)研究進(jìn)行分析總結(jié)，指出妊娠期使用狂犬疫苗對(duì)胎兒是安全的，并不增加胎兒出生缺陷及產(chǎn)后1年內(nèi)生長發(fā)育的風(fēng)險(xiǎn)。由于狂犬病是致命的，所以建議所有非計(jì)劃妊娠女性被咬傷后接種該疫苗。還有3例患者咨詢破傷風(fēng)疫苗，Meta分析[11]顯示給妊娠期女性接種破傷風(fēng)抗毒素可以顯著降低新生兒破傷風(fēng)死亡的比例，世界衛(wèi)生組織(WHO)的意見書[12]中明確指出破傷風(fēng)疫苗對(duì)于孕婦是安全的，建議對(duì)妊娠期女性正常接種?；颊咦稍冚^多的疫苗主要是流感疫苗，由于流感疫苗是滅活疫苗，對(duì)胎兒是安全的，而且孕期女性免疫力降低，所以美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)指南[13]推薦在流感季節(jié)對(duì)任何孕齡的女性均應(yīng)接種流感疫苗。

4 結(jié)束語

由上述調(diào)查分析顯示，非計(jì)劃妊娠患者用藥咨詢最關(guān)注的問題就是藥物對(duì)胎兒的安全性。作為專業(yè)的臨床藥學(xué)人員，應(yīng)本著科學(xué)的原則，從患者用藥的孕周、使用藥物的性質(zhì)、藥物使用的劑量和療程，結(jié)合目前醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐高級(jí)別的證據(jù)，綜合評(píng)估藥物對(duì)胎兒的影響，并把評(píng)估結(jié)果以通俗易懂的語言客觀呈現(xiàn)給患者，以便于患者做出正確選擇，同時(shí)要積極主動(dòng)指導(dǎo)臨床醫(yī)務(wù)人員注重育齡期婦女科學(xué)用藥。