韓森 劉衛(wèi)平 季新強 方健 劉江美 殷鵬 王黎君 周脈耕 朱軍

淋巴瘤為一種相對少見的惡性腫瘤。最新發(fā)布的2015年中國惡性腫瘤流行情況分析指出，中國淋巴瘤的死亡率位居所有惡性腫瘤的第10位，死亡率為3.62/10萬［1］。近年來，中國淋巴瘤患者的死亡率呈上升趨勢，平均每年增加約為4.5%［2］。針對淋巴瘤患者的死亡原因，國外有部分研究報道［3-4］，但目前國內(nèi)暫未開展大規(guī)模的研究。因此，本研究通過對單中心1 173例淋巴瘤患者的死亡原因調(diào)查進行分析，了解中國淋巴瘤患者的死因情況，為下一步開展淋巴瘤的死亡原因研究提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集北京大學腫瘤醫(yī)院1995年1月至2017年12月收治的所有淋巴瘤患者，篩選出其中已經(jīng)發(fā)生死亡并且死亡原因已知的患者作為研究對象。入組標準：1）經(jīng)過病理學確診的淋巴瘤患者；2）不論是否接受過放化療或靶向治療等抗腫瘤治療措施，已明確患者死亡；3）死亡時間明確且死亡原因已知。上述3條標準須同時滿足。排除標準：1）臨床診斷疑似淋巴瘤，但尚未得到病理學確診的患者；2）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌，即淋巴結(jié)僅為其他原發(fā)惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移部位；3）臨床病歷資料嚴重缺失；4）生存狀態(tài)未知；5）死亡原因不詳。上述5條標準中滿足任意1條，即被排除在本研究范圍之外。

1.2 方法

1.2.1 初步篩選 通過北京大學腫瘤醫(yī)院的電子病歷系統(tǒng)，調(diào)取1995年1月至2017年12月期間淋巴瘤科診治的所有淋巴瘤患者名單。采集患者的個人身份信息，包括姓名、性別、年齡、身份證號、聯(lián)系方式、戶籍地址和家庭住址等，建立數(shù)據(jù)庫。

1.2.2 二次篩選 從上述淋巴瘤患者的數(shù)據(jù)庫中，篩選出其中已經(jīng)發(fā)生死亡并且死亡原因已知的患者。方法是通過與中國疾病預防控制中心（CDC）慢性非傳染性疾病預防控制中心合作，借助全國死因監(jiān)測系統(tǒng)調(diào)取全國范圍內(nèi)的死亡原因數(shù)據(jù)庫，將淋巴瘤患者數(shù)據(jù)庫與死亡原因數(shù)據(jù)庫的信息進行匹配，篩選出符合入組標準患者名單。同時，死亡原因數(shù)據(jù)庫提供與患者死亡相關(guān)的信息，包括明確的死亡日期、死因鏈和根本死因判定。

1.2.3 研究對象的最終確定 對于匹配后的患者名單進行數(shù)據(jù)整理和質(zhì)量控制，刪除信息重復和信息不全者，確定為最終的研究對象。

1.2.4 對于死亡原因的定義 所有導致或促進死亡的疾病、病態(tài)情況或損傷以及造成任何這類損傷的事故或暴力的情況。不包括癥狀、體征和臨終方式，如心力衰竭或呼吸衰竭。對于根本死亡原因的定義：最早發(fā)生的一種疾病，該疾病引起其他疾病有因果關(guān)系，是一種起主導作用的，帶有根本性的疾病或損傷，由于其存在、發(fā)生及發(fā)展，逐漸形成一連串的病態(tài)事件，并最終導致死亡。

致死的主要疾病診斷死因鏈形式：（a）：直接死亡原因；（b）：引起（a）的疾病或情況；（c）：引起（b）的疾病或情況；（d）：引起（c）的疾病或情況。

1.2.5 臨床資料收集 收集入選患者的臨床資料，包括患者的基本信息、確診淋巴瘤的時間、腫瘤病理診斷及分期。所有淋巴瘤的病理類型分為兩大類，即霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）。心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）包括［5］：1）心功能不全/心力衰竭；2）高血壓；3）冠心??；4）心律失常；5）血栓栓塞性疾病；6）周圍血管病和腦卒中；7）肺動脈高壓；8）瓣膜??；9）心包疾病及其他。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計學分析。統(tǒng)計描述中的年齡和生存時間采用中位數(shù)表示，分類變量用計數(shù)及百分數(shù)表示。生存分析采用Kaplan-Meier法并繪制生存曲線。所有統(tǒng)計檢驗均為雙側(cè)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

2.1.1 基線資料概況 根據(jù)入選排除標準，共篩選出1 173例患者，其中男性742例（63.3%），女性431例（36.7%），年齡范圍為8～92歲，中位年齡為56歲。

2.1.2 病理類型 HL 77例（6.6%），NHL 1 095例（93.4%），病理分類不明確1例。

2.1.3 腫瘤分期情況 Ⅰ期60例（5.1%）；Ⅱ期196例（16.7%）；Ⅲ期225例（19.2%）；Ⅳ期672例（57.3%）；分期不詳/無法分期20例（1.7%）。

2.2 患者的生存情況

總體人群的生存期為0～253個月，中位生存期為20個月。按照不同類型和分期的淋巴瘤，分別統(tǒng)計患者的總生存期和中位生存期（表1）。

2.3 患者的直接死亡原因

2.3.1 淋巴瘤總體人群的直接死亡原因 1 173例淋巴瘤總體人群的直接死亡原因：死于淋巴瘤疾病本身688例（58.7%），死于各類感染性疾病119例（10.1%），死于CVD 96例（8.2%），死于第二原發(fā)腫瘤68例（5.8%），死于其他疾病202例（17.2%）。

2.3.2 HL患者的直接死亡原因 77例HL患者的直接死亡原因：死于HL疾病44例（57.1%），死于肺部感染11例（14.3%），死于第二原發(fā)腫瘤7例（9.1%），死于CVD 4例；死于惡病質(zhì)3例，死于呼吸衰竭3例，死于其他疾病5例。

表1 1 173例淋巴瘤患者的生存情況

2.3.3 NHL患者的直接死亡原因 1 095例NHL患者的直接死亡原因：死于NHL疾病本身644例（58.8%），死于各類感染性疾病105例（9.6%），死于CVD 92例（8.4%），死于第二原發(fā)腫瘤60例（5.5%），死于其他疾病194例。

NHL中最常見的病理類型為彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）。536例DLBCL患者的死因情況：死于DLBCL疾病本身303例（56.5%），死于各類感染性疾病59例（11.0%），死于CVD 45例（8.4%），死于第二原發(fā)腫瘤37例（6.9%），死于其他疾病92例。淋巴瘤患者直接死亡原因排名，見表2。

2.4 淋巴瘤患者的根本死亡原因

2.4.1 淋巴瘤患者根本死亡原因分析 1 173例淋巴瘤患者的根本死亡原因：淋巴瘤疾病本身935例（79.7%），第二原發(fā)腫瘤94例（8.0%），CVD 75例（6.4%），死于呼吸系統(tǒng)疾病32例（2.7%），死于其他疾病37例（3.2%）。

77例HL患者的根本死亡原因：HL 59例（76.7%），第二原發(fā)腫瘤10例（13.0%），CVD 4例（5.2%）；呼吸系統(tǒng)疾病3例（3.9%），交通意外1例（1.3%）。

1 095例NHL患者的根本死亡原因：NHL疾病本身876例（80.0%），第二原發(fā)腫瘤83例（7.6%），CVD 71例（6.5%），呼吸系統(tǒng)疾病29例（2.6%），其他疾病36例（3.3%）。其中536例DLBCL患者的根本死亡原因：DLBCL疾病本身415例（77.4%），第二原發(fā)腫瘤46例（8.6%），CVD 40例（7.5%），呼吸系統(tǒng)疾病14例（2.6%），其他疾病21例（3.9%）。

1例分型不明確的淋巴瘤患者根本死亡原因為胰腺癌。淋巴瘤患者根本死亡原因排名見表3。

表3 1 173例淋巴瘤患者的根本死亡原因順位

2.4.2 淋巴瘤長期生存患者的根本死亡原因 生存期≥5年的217例淋巴瘤患者中，Ⅰ期19例（8.8%），Ⅱ期48例（22.1%），Ⅲ期56例（25.8%），Ⅳ期84例（38.7%），分期不詳10例（4.6%）。根本死亡原因分別為淋巴瘤129例（59.4%），第二原發(fā)腫瘤38例（17.5%），CVD 35例（16.1%）和其他疾病15例（6.9%）。生存期≥10年的60例淋巴瘤患者中，根本死亡原因分別為淋巴瘤28例（46.7%），第二原發(fā)腫瘤17例（28.3%），CVD 7例（11.7%）和其他疾病8例（13.3%）。

2.4.3 淋巴瘤患者的死亡風險分析 隨著淋巴瘤患者生存期的延長，尤其是生存期≥5年的患者，死于淋巴瘤疾病本身的風險呈逐漸下降趨勢，而死于第二原發(fā)腫瘤和CVD所占的比例則顯著升高（圖1）。

圖1 1 173例淋巴瘤患者的累積死亡率

3 討論

淋巴瘤為一組起源于淋巴結(jié)或淋巴組織中淋巴細胞的惡性腫瘤。隨著淋巴瘤診治規(guī)范化和治療方法的增加，患者生存時間越來越長，許多治療相關(guān)的并發(fā)癥顯現(xiàn)，甚至成為影響患者生存期的重要因素。目前，國內(nèi)已有研究關(guān)注影響惡性腫瘤的非腫瘤性疾?。?］。在部分預后相對較好的腫瘤中，癌癥患者的死亡原因倍受關(guān)注。最早被關(guān)注且研究最多的為乳腺癌患者的死因。如針對乳腺癌患者的長期隨訪顯示，死于乳腺癌疾病本身的患者為50%～76%［7-8］，其中老年患者死于乳腺癌疾病本身的可能性較小，原因是此類患者腫瘤一般侵襲性較低，而其他原因?qū)е碌乃劳隹赡茌^為多見［9］。死亡原因為CVD的情況在乳腺癌患者中獲得越來越多的關(guān)注。尤其是在具有CVD高危因素的乳腺癌患者中，隨著接受具有潛在心臟毒性藥物治療，CVD導致的死亡風險顯著增加［10］。而淋巴瘤與乳腺癌患者存在部分共同特點：1）經(jīng)過綜合的規(guī)范化治療，腫瘤預后相對較好，患者生存期較長；2）抗腫瘤治療中化療所占比重較大，化療周期數(shù)較多，而化療中常常使用蒽環(huán)類藥物，存在潛在的心臟毒性。關(guān)于淋巴瘤患者死因的研究，國外有部分研究報道［11］。而國內(nèi)關(guān)于淋巴瘤的死亡原因分析，暫無大規(guī)模的研究。

本研究的人群構(gòu)成情況分析顯示，男性多于女性，年齡范圍跨度較大（8～92歲），NHL患者所占比例明顯高于HL患者（93.4%vs.6.6%）。通常HL在所有淋巴瘤中占比約為10%，而本研究中HL患者所占比例相對較低，原因可能為HL預后較好，患者生存期較長，而本研究中僅納入死亡的患者，長期生存的HL患者未被統(tǒng)計在內(nèi)。不僅如此，本研究中的淋巴瘤患者生存期比實際情況略短，因為本研究僅納入死亡的患者，長期生存的患者數(shù)據(jù)被排除在外。從疾病分期分析，大部分患者在確診時即為Ⅳ期（57.3%），此為導致總體人群生存期較短的原因之一。

本研究顯示，淋巴瘤患者的直接死亡原因，除淋巴瘤疾病本身外最常見的為各類感染性疾病，約占所有死亡原因的10%，其中以肺部感染和感染中毒性休克為主?？紤]患者死于感染的原因：1）淋巴瘤屬于淋巴造血系統(tǒng)的疾病，可能伴有骨髓侵犯，白細胞數(shù)量和功能下降，因此患者自身免疫力下降，容易發(fā)生各類感染；2）淋巴瘤經(jīng)過常規(guī)化療和放療，有的接受大劑量化療，導致嚴重骨髓抑制，容易繼發(fā)各類感染，而且一旦出現(xiàn)感染，往往難以治愈；3）淋巴瘤治療中常用到免疫抑制劑，包括激素和美羅華等，激素可能導致機會性感染的可能性增加，如真菌感染、結(jié)核感染等，美羅華則可能激活乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）或丙型肝炎病毒（hepatitis virus C，HCV）；4）胃腸道的淋巴瘤容易出現(xiàn)腸梗阻、腸穿孔等，導致腸道菌群失調(diào)/易位、腹腔感染等，細菌入血容易發(fā)生感染中毒性休克；5）某些淋巴瘤的發(fā)病機制本身與感染有關(guān)，如EBV、HBV、HIV和幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，HP）感染等。國外有研究報道，自體干細胞移植的淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤患者，在所有導致死亡的原因中，淋巴瘤/骨髓瘤疾病進展占73.4%，器官功能衰竭占7.8%，各種感染占4.7%［12］。

第二原發(fā)腫瘤是導致淋巴瘤患者死亡的重要原因。本研究顯示，在淋巴瘤總體人群中，第二原發(fā)腫瘤占直接死亡原因的5.8%，占根本死亡原因的8.0%。尤其在HL患者中，第二原發(fā)腫瘤導致的死亡高達13.0%。說明第二原發(fā)腫瘤可能是導致淋巴瘤患者死亡的第二主要原因。國外研究也顯示，淋巴瘤以外最常見的死亡原因為第二原發(fā)腫瘤，CVD、肺病和感染性疾?。?3］。Aleman等［14］研究顯示，與普通正常人群相比，年齡＜21歲的HL患者第二原發(fā)腫瘤的相對死亡風險高達14.8倍，但隨著兒童淋巴瘤患者的長大，年齡增長會使第二原發(fā)腫瘤的死亡風險逐漸下降。另外，與僅接受HL一線化療的患者相比，接受過挽救性化療的患者死于第二原發(fā)腫瘤的風險會增加。NHL為一組異質(zhì)性較大的疾病，其中DLBCL占比最多。Avilés等［15］研究發(fā)現(xiàn)，DLBCL患者死于第二原發(fā)腫瘤的概率為普通人群的9.6倍。發(fā)生第二原發(fā)腫瘤的高危因素為烷化劑的使用和放療。一項針對老年初治DLBCL患者的臨床試驗（LNH-985 Trial）隨訪5年時，3.5%患者死于第二原發(fā)腫瘤。隨訪超過10年時，DLBCL的主要死亡原因非淋巴瘤，而是第二原發(fā)腫瘤（尤其是肺癌）和CVD［16］。因此，不管是HL還是NHL，在部分生存期較長的患者中，第二原發(fā)腫瘤很可能是導致患者死亡的主要原因。

CVD為導致淋巴瘤患者死亡的重要原因之一。本研究顯示，總體人群中CVD占直接死亡原因的8.2%，占根本死亡原因的6.4%。Aleman等［14］研究顯示，與普通正常人群相比，年齡＜21歲的HL患者CVD的相對死亡風險高達13.6倍。但隨著兒童淋巴瘤患者的長大，年齡增加會使CVD的死亡風險逐漸下降。Avilés等［15］研究發(fā)現(xiàn)，DLBCL患者死于CVD的概率為普通人群的26.4倍，發(fā)生心臟毒性的高危因素為蒽環(huán)類藥物的使用和放療。臨床試驗（LNH-985 Trial）中的399例患者接受CHOP方案或R-CHOP方案化療，在隨訪5年時11例（2.8%）患者死于CVD（其中6例心血管意外、3例心肌梗死和2例充血性心力衰竭）［16］。

從淋巴瘤患者的累積死亡率與時間的關(guān)系曲線看，淋巴瘤患者生存5～10年以后第二原發(fā)腫瘤和CVD的死亡風險呈迅速上升趨勢。有研究顯示，HL患者隨著生存時間的延長，CVD的發(fā)病和死亡風險會顯著增加［17-18］。隨著人口及淋巴瘤患者人群的老齡化，CVD問題會備受關(guān)注。

本研究的局限性包括：1）雖然淋巴瘤患者病例數(shù)較多，但均來自單中心，因此可能存在患者群的地域差異，不能反映淋巴瘤人群特征的全貌；2）患者信息來自國家CDC的死因監(jiān)測系統(tǒng)，但該系統(tǒng)存在遺漏問題，即實際發(fā)生死亡患者登記不全、未被統(tǒng)計在內(nèi)的情況，所以本研究中匹配成功的例數(shù)少于實際發(fā)生死亡的例數(shù)；3）針對死亡原因的登記來于全國各地不同級別的醫(yī)院甚至非醫(yī)療機構(gòu)，盡管死亡原因的判斷標準為一致的，但在實際工作中受到的條件限制較多，死亡診斷主觀性較強，雖然后期經(jīng)過國家CDC工作人員的校正，仍然無法達到完全準確。

綜上所述，原發(fā)疾病仍是淋巴瘤患者死亡的主要原因。第二原發(fā)腫瘤和CVD是除淋巴瘤以外患者的主要死亡原因，并且隨著生存期延長，由第二原發(fā)腫瘤和CVD導致的死亡風險會更為顯著。分析淋巴瘤患者人群的死亡原因，有利于今后在臨床工作中采取相應(yīng)的預防和治療措施，從而進一步改善淋巴瘤患者的預后。