鄭萌萌，鐘興，杜益君，王秀艷，潘天榮

作者單位：安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 合肥 230601

近年來糖尿病患病率在世界范圍內(nèi)快速上升，2017年全球糖尿病成人病人達4.25億，其中，中國患病人數(shù)達1.14億[1]。糖尿病腎病是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，是導致終末期腎臟病的主要原因。目前用于治療糖尿病腎病的藥物如血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)類及血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類對其雖有一定療效，但對延緩糖尿病腎病的進展卻不十分理想。艾塞那肽為胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物，通過增強葡萄糖依賴性胰島素分泌、延遲胃排空等途徑調(diào)節(jié)糖代謝。有研究顯示，GLP-1受體激動劑還可減少糖尿病腎病尿蛋白的排泄，對腎臟具有保護功能[2]。本研究主要觀察艾塞那肽對早期2型糖尿病腎病病人的臨床療效，為糖尿病腎病病人的治療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2016年9月至2018年1月期間在安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院住院確診為早期2型糖尿病腎病的病人60例，按照隨機數(shù)字表法分為艾塞那肽組和對照組。其中艾塞那肽組30例，男23例，女7例，病程(6.37±1.47)年，年齡(51.87±8.53)歲；對照組30例，男21例，女9 例，病程(6.13±1.28)年，年齡(53.93±8.31)歲。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關要求。病人或近親屬對研究方案簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準(1)符合1999 年世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的2型糖尿病診斷和分型標準。(2)符合2012 年改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)發(fā)布的慢性腎病(CKD)評價與管理臨床實踐指南制定的糖尿病腎臟疾病(DKD)的診斷及分期。(3)服用2種口服降糖藥維持3個月，血糖控制不佳[糖化血紅蛋白(HbA1c)>7%]。排除標準：1型糖尿病，對該類產(chǎn)品活性成分或任何其他輔料過敏者，感染、妊娠、外傷等應激情況，合并糖尿病嚴重急性并發(fā)癥，合并有嚴重高血壓和心腦血管疾病，合并有原發(fā)性腎臟疾病、嚴重腎功能不全[腎小球濾過率(eGFR)<30 mL·min-1·1.73 m-2]及嚴重肝病，既往有急性胰腺炎病史，已經(jīng)在使用二肽基肽酶4(DPP-Ⅳ)抑制劑、降脂藥物。

1.3 研究方法所有病人均給予飲食指導，運動干預。入組病人為2種口服降糖藥物維持3個月，血糖控制不佳(HbA1c>7%)，隨機分為艾塞那肽組和對照組。對照組給予常規(guī)口服降糖藥聯(lián)合胰島素治療，其中口服藥物包括二甲雙胍和(或)阿卡波糖。艾塞那肽組給予常規(guī)口服降糖藥聯(lián)合艾塞那肽[5 μg×60 次/支;10 μg×60 次/支，美國禮來公司，生產(chǎn)批號17F021(5 μg)、17C017(10 μg)]5 μg，2 次/天(早晚餐前60 min內(nèi))皮下注射，1月后調(diào)整為10 μg，2次/天皮下注射?？刂蒲沁_中華醫(yī)學會糖尿病學分會規(guī)定標準：空腹血糖3.9～7.2 mmol /L，非空腹血糖<10.0 mmol /L。合并高血壓病人，予以纈沙坦80 mg，1次/天治療，控制血壓<130/80 mmHg，如未達標，加用其他類降壓藥物直至血壓達標。出院后繼續(xù)治療20周，期間通過電話和門診隨訪。其中60例病人有58例完成20周的臨床觀察，艾塞那肽組1例因經(jīng)濟因素拒絕繼續(xù)使用艾塞那肽退出，對照組1例因外地病人失訪。

1.4 觀察指標兩組病人治療前及治療20周后，分別檢測病人空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PG)(己糖激酶法，貝克曼全自動生化分析儀)、HbA1c(高效液相色譜法，貝克曼糖化血紅蛋白分析儀)、收縮壓(SBP)、體質量指數(shù)(BMI)、三酰甘油(TG)(GPO-POD法)、總膽固醇(TC)(酶法)、血清肌酐(SCr)(酶法)、隨機尿白蛋白與肌酐比值(UACR)(采用散射比濁法測定尿白蛋白、苦味酸法測定尿肌酐濃度，計算其比值)、血清胱抑素C(CysC)(免疫比濁法)。

2 結果

2.1 兩組治療前基線資料比較治療前兩組年齡、性別構成、病程、BMI、糖代謝指標、血壓、血脂、UACR及腎功能等基線資料比較，均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。兩組病人使用降壓藥種類分布比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.067,0.111,0.218;P>0.05)，見表2。

2.2 兩組治療前后BMI、血糖、血壓、血脂的變化

治療20周后，兩組FBG、2 h PG、HbA1c、SBP水平均較治療前降低(P<0.05)，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。艾塞那肽組BMI較治療前明顯下降(P<0.05)，而對照組BMI較治療前略有增加，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。艾塞那肽組中TC、TG均較治療前降低(P<0.05)，且顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

2.3 兩組治療前后腎功能相關指標的比較艾塞那肽和對照組血Scr治療前后差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。艾塞那肽組UACR、血清CysC較治療前明顯降低(P<0.05)，且顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

表1 早期2型糖尿病腎病60例艾塞那肽組和對照組治療前基線資料及臨床指標比較

表2 早期2型糖尿病腎病60例艾塞那肽組和對照組降壓藥種類比較/例(%)

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)病機制十分復雜，主要由腎臟血流動力改變、糖基化終末產(chǎn)物(AGEs) 的沉積、氧化應激、PKC途徑的活化、炎癥狀態(tài)等多種因素共同導致了糖尿病腎病的發(fā)生[3]。早期起病隱匿，進展緩慢,一旦進入大量蛋白尿期后，進展至終末期腎病的速度顯著加快，故早期診斷、早期治療至關重要[4]。

表3 早期2型糖尿病腎病60例艾塞那肽組和對照組治療前后各指標比較

艾塞那肽為GLP-1類似物，主要通過與高親和力受體(GLP-1R)結合，發(fā)揮促進胰島素合成與分泌、抑制胰高血糖素分泌、促進胰島β細胞增殖、促進葡萄糖利用等生理作用，從而起到降糖的作用[5]。通過作用于下丘腦攝食中樞以及胃腸道迷走神經(jīng)從而抑制食欲，延緩胃排空而減輕體質量[6]。本研究中，艾塞那肽組和對照組FBG、2 h PG、HbA1c均較治療前下降，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，表明艾塞那肽與胰島素降糖作用相似。本研究顯示，艾塞那肽組BMI較治療前明顯降低(P<0.05)。其減重作用與既往研究結果一致[7]。本研究中艾塞那肽組TG、TC均較治療前下降，且低于對照組。在1項隨訪長達3.5年的研究中發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽在降低病人體質量的同時可降低三酰甘油、膽固醇，與本研究實驗結果相一致[8]，表明艾塞那肽可改善血脂譜。

CysC是一種低分子量蛋白質，可通過腎小球自由濾過，在近端腎小管上皮細胞被完全分解代謝，也不被腎小管上皮細胞分泌，其濃度變化不受炎癥、肌肉量、性別等因素影響。因此血清CysC可作為反映GFR 較理想的內(nèi)源性標志物。當腎小球出現(xiàn)輕微損傷時，血中CysC濃度即可出現(xiàn)升高，可作為反映糖尿病病人早期腎損傷的敏感指標[9]。本研究中艾塞那肽組血清CysC較治療前平均下降0.66 mg/L，較治療前有所改善，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義。尿微量白蛋白是糖尿病腎損害重要的早期檢測指標，Zhang等[10]臨床研究發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病伴微量白蛋白尿19例病人中，使用艾塞那肽治療16周后，24 h尿白蛋白總量從107 mg降至65 mg(P<0.05)。本研究中，艾塞那肽組使用艾塞那肽治療20周后，UACR平均下降44.65 mg/g，而對照組UACR僅平均下降17.94 mg/g，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義，本研究與既往研究結果相一致。其機制可能是GLP-1R除了表達于胰腺及胰腺外組織如心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)，還廣泛表達于腎臟組織[11]。在糖尿病大鼠模型[12]中，艾塞那肽能夠抑制腎臟組織中的氧化應激，減輕腎小球肥大及系膜基質增生，抑制腎小球內(nèi)皮細胞中巨噬細胞浸潤，降低腎小球高濾過和尿蛋白排泄率，減緩糖尿病腎病的進展，并且這些效應并不依賴于其降血糖、改變體質量的作用。另外有研究表明，適度減重可減少糖尿病腎病病人尿蛋白的排泄[13]。良好的血糖控制可延緩糖尿病腎病進展，血脂紊亂也加重蛋白尿和腎小球及腎小管間質纖維化的進展，參與心血管并發(fā)癥的發(fā)生[14]。因此艾塞那肽還可能通過降糖、減重、改善血脂譜等途徑來起到早期腎臟保護的作用。

綜上所述，艾塞那肽治療早期2型糖尿病腎病的病人，不僅可降糖、減重、改善血脂譜，還能減少尿蛋白排泄，延緩腎病進展。