龐 嵐 劉水澎 劉 洋 孫玉偉 張 瑩 張 曼 李 寧 李曉松 閆振宇 馬 琳 謝燕燕 張樹華

血友病是由于基因缺陷導(dǎo)致凝血因子Ⅷ或Ⅸ先天性缺乏的一組遺傳性出血性疾病，分為血友病A(凝血因子Ⅷ缺乏)和血友病B(凝血因子Ⅸ缺乏)。輕微的損傷即可引起血友病患者出血，嚴(yán)重者可出現(xiàn)自發(fā)性出血，通常以負(fù)重關(guān)節(jié)最常見，而且可以進(jìn)展為多靶關(guān)節(jié)損害[1]。當(dāng)關(guān)節(jié)發(fā)生反復(fù)的出血時(shí)可以引起滑膜的增生及滑膜內(nèi)新生血管的生成，進(jìn)而會(huì)導(dǎo)致軟骨的損害以及骨表面的損傷，反復(fù)的出血事件可導(dǎo)致關(guān)節(jié)發(fā)生退行性的改變，這是中間型和重型血友病患者最常見的關(guān)節(jié)并發(fā)癥[2～4]。因此，識別關(guān)節(jié)輕微的改變并及時(shí)給予治療是保存關(guān)節(jié)功能的前提條件。通過影像學(xué)的檢查方法可以發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)病變，對關(guān)節(jié)損傷進(jìn)行影像學(xué)評估進(jìn)而定期監(jiān)測血友病患者的關(guān)節(jié)狀態(tài)和疾病進(jìn)展情況[5]。

本研究旨在通過分析血友病A患者各關(guān)節(jié)的超聲特征，研究超聲評估血友病A患者關(guān)節(jié)病變的價(jià)值及臨床意義。

資料與方法

1.一般資料:選取2017年10月～2018年5月于筆者醫(yī)院血液科就診的31例血友病A患者為研究對象，將31例患者按照凝血因子Ⅷ活性分為3種類型，即輕型(FⅧ：C>5%～40%)9例、中間型(FⅧ:C 1%～5%)11例及重型(FⅧ:C<1%)11例。對每例患者雙側(cè)肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)及踝關(guān)節(jié)進(jìn)行超聲評分，共檢測肘關(guān)節(jié)(62個(gè))、膝關(guān)節(jié)(62個(gè))及踝關(guān)節(jié)(62個(gè))。

2.檢查儀器：德國西門子S2000 Helx超聲診斷儀，9L4高頻線陣探頭，選擇預(yù)設(shè)肌骨條件。

3.檢查方法：利用UltraSound血友病早期關(guān)節(jié)病變檢測系統(tǒng)(HEAD-US)，即一種快速執(zhí)行的檢查技術(shù)(檢查時(shí)間<每個(gè)關(guān)節(jié)2min)，識別雙側(cè)肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)及踝關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)損傷病變。對肘關(guān)節(jié)(橈骨、冠突、環(huán)狀、鷹嘴骨)，膝關(guān)節(jié)(髕上、髕骨旁)和踝關(guān)節(jié)(脛骨和距下關(guān)節(jié)的前后凹陷)的主要凹陷進(jìn)行系統(tǒng)評估并進(jìn)行超聲評分，尤其在關(guān)節(jié)積液及滑膜增生的檢測中有高度靈敏性。通過HEAD-US法評估每個(gè)關(guān)節(jié)的骨軟骨表面(肘關(guān)節(jié)肱骨遠(yuǎn)端骨骺的前部、膝關(guān)節(jié)股骨滑車和踝關(guān)節(jié)距骨穹隆前部)對骨軟骨損傷進(jìn)行超聲評分。

4.觀察項(xiàng)目:(1)二維灰階成像：關(guān)節(jié)有無滲出、滑膜厚度、軟骨厚度及輪廓、骨皮質(zhì)線完整性。(2)PDUS(脈沖重復(fù)頻率1.3kHz)：探查增生滑膜層的血流信號，判定滑膜血管的生成。

5.血友病性骨關(guān)節(jié)病的超聲評分標(biāo)準(zhǔn)：詳見表1。將各關(guān)節(jié)滑膜厚度評分、滑膜血流評分、關(guān)節(jié)腔積液評分以及骨軟骨改變評分相加即可得到各關(guān)節(jié)的超聲總評分。

表1 滑膜厚度、滑膜血流、關(guān)節(jié)腔積液、骨軟骨改變評分標(biāo)準(zhǔn)

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，檢驗(yàn)參數(shù)是否符合正態(tài)分布及方差齊性。輕型、中間型及重型血友病A患者各關(guān)節(jié)超聲總評分比較、滑膜厚度評分比較、滑膜血流評分比較、關(guān)節(jié)腔積液評分比較及骨軟骨改變評分比較采用秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般情況:收集血友病患者輕型者9例(54個(gè)關(guān)節(jié))，中間型者11例(66個(gè)關(guān)節(jié))，重型者11例(66個(gè)關(guān)節(jié))，重型者11例(66個(gè)關(guān)節(jié))，合計(jì)血友病患者31例，186個(gè)關(guān)節(jié)。

2.輕型、中間型、重型血友病A患者各關(guān)節(jié)超聲總評分輕型、中間型及重型血友病A患者各關(guān)節(jié)超聲總評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩兩比較，輕型與重型血友病A患者各關(guān)節(jié)超聲總評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；輕型與中間型、中間型與重型血友病A患者各關(guān)節(jié)超聲總評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 不同分型血友病A患者各關(guān)節(jié)超聲總評分比較

與重型血友病A患者各關(guān)節(jié)超聲評分比較，*P<0.05

3.輕型、中間型、重型血友病A患者滑膜厚度超聲評分：輕型、中間型及重型血友病A患者滑膜厚度超聲評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表3。

表3 不同分型血友病A患者滑膜厚度超聲評分比較

4.輕型、中間型、重型血友病A患者滑膜血流超聲評分:輕型、中間型及重型血友病A患者滑膜血流評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩兩比較，輕型和重型血友病A患者滑膜血流評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；輕型與中間型、中間型與重型血友病A患者滑膜血流評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表4。

表4 不同分型血友病A患者滑膜血流超聲評分比較

與重型血友病A患者滑膜血流評分比較，*P<0.05

5.輕型、中間型、重型血友病A患者關(guān)節(jié)腔積液超聲評分：輕型、中間型及重型血友病A患者關(guān)節(jié)腔積液超聲評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表5。

圖1 血友病A患者踝關(guān)節(jié)超聲(前縱切面探查)檢查結(jié)果A.左圖示重型血友病A患者踝關(guān)節(jié)前縱切面滑膜增生(黑色箭頭)及滑膜新生血管生成(白色箭頭)；B.輕型血友病患者踝關(guān)節(jié)前縱切面，未探及明顯滑膜增生及滑膜新生血管生成

圖2 血友病A患者肘關(guān)節(jié)超聲(內(nèi)側(cè)面探查)檢查結(jié)果A.中間型血友病A患者肘關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)面滑膜增生(黑色箭頭)及滑膜新生血管生成(白色箭頭)；B.輕型血友病患者肘關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)面，未探及明顯滑膜增生及滑膜新生血管生成

表5 不同分型血友病A患者關(guān)節(jié)腔積液超聲評分比較

型別關(guān)節(jié)數(shù)關(guān)節(jié)腔積液評分P輕型541.00(0.00～1.00)中間型660.00(0.00～1.00)0.187重型660.00(0.00～1.00)

6.輕型、中間型、重型血友病A患者骨軟骨改變超聲評分：輕型、中間型及重型血友病A患者骨軟骨改變超聲評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩兩比較，中間型與重型、輕型與重型血友病A患者骨軟骨改變超聲評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；輕型與中間型血友病A患者骨軟骨改變超聲評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表6。

表6 不同分型血友病A患者骨軟骨改變超聲評分比較

與重型血友病A患者骨軟骨改變超聲評分比較，*P<0.05

討 論

血友病是一組出血性疾病，關(guān)節(jié)出血是血友病患者最常見的出血類型。長期反復(fù)發(fā)生的關(guān)節(jié)出血，會(huì)發(fā)生關(guān)節(jié)腔積液、滑膜增厚、滑膜血管增生等改變，嚴(yán)重時(shí)可以引起骨軟骨的病變。一旦引發(fā)骨質(zhì)發(fā)生改變時(shí)，關(guān)節(jié)的功能會(huì)嚴(yán)重受限，而且很難逆轉(zhuǎn)。因此，早期識別關(guān)節(jié)病變的程度對于保持關(guān)節(jié)功能具有十分重要的意義。筆者對關(guān)節(jié)病變的影像學(xué)檢查方法有多種，通常認(rèn)為磁共振成像(MRI)是目前監(jiān)測血友病關(guān)節(jié)病變的金標(biāo)準(zhǔn)，但是它不能在單個(gè)研究中評估多個(gè)關(guān)節(jié)，而且檢查時(shí)間不能短于每關(guān)節(jié)25～30min以獲取關(guān)節(jié)表面狀態(tài)的準(zhǔn)確信息[10]。此外，MRI成像可能需要兒童鎮(zhèn)靜處理，不能用于連續(xù)隨訪，并且在沒有關(guān)節(jié)積液的情況下，需要關(guān)節(jié)內(nèi)注射造影劑以描繪初始骨軟骨改變的準(zhǔn)確性[11]。有研究證明超聲在血友病關(guān)節(jié)病變方面與MRI存在顯著相關(guān)性，同時(shí)在滑膜及軟骨改變方面與MRI檢出率無明顯差異性，而且能量多普勒超聲(PDUS)可識別增生滑膜上的血流信號[12,13]。綜上所述，超聲在診斷血友病性關(guān)節(jié)病方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢。

本研究發(fā)現(xiàn)輕型、中間型及重型血友病A患者的各關(guān)節(jié)超聲總評分之間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩兩比較的結(jié)果得到輕型和重型血友病A患者各關(guān)節(jié)超聲總評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明血友病性骨關(guān)節(jié)病變在重型血友病A患者中更嚴(yán)重，重型血友病A患者由于因子水平低而易于發(fā)生自發(fā)性關(guān)節(jié)出血，導(dǎo)致關(guān)節(jié)的損害程度重，輕型血友病A患者由于因子水平高自發(fā)性關(guān)節(jié)出血的發(fā)生率低，關(guān)節(jié)病變相對于重型患者輕，關(guān)節(jié)超聲評分低。滑膜血流評分在輕型、中間型及重型血友病A患者中比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中在重型血友病A患者中滑膜血管增生情況比輕型患者更嚴(yán)重(圖1)?；ぱ艿脑錾龟P(guān)節(jié)更容易出血，形成了關(guān)節(jié)病變“出血-滑膜血管增生-再出血”的惡性循環(huán)，這也是重型血友病A患者關(guān)節(jié)病變嚴(yán)重的原因之一。骨軟骨的改變在輕型、中間型及重型血友病A患者中比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中在重型及輕型血友病A患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，骨軟骨改變主要發(fā)生在重型血友病A患者，重型血友病A患者自發(fā)性出血的頻率較高，關(guān)節(jié)反復(fù)的出血最終引起骨軟骨改變。滑膜厚度評分及關(guān)節(jié)腔積液評分在3種類型血友病A患者中比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究結(jié)果顯示，重型血友病A患者發(fā)生血友病性骨關(guān)節(jié)改變較嚴(yán)重，滑膜血管增生及骨軟骨改變情況更為突出。由于關(guān)節(jié)發(fā)生骨軟骨改變后，關(guān)節(jié)恢復(fù)正常所需的時(shí)間更久，嚴(yán)重者可能發(fā)生不可逆性的改變。因此，在臨床上對于重型血友病A患者的關(guān)節(jié)出血治療需要更長的時(shí)間，所能恢復(fù)的期望值有限。對于中間型血友病A患者的各關(guān)節(jié)超聲總評分、各關(guān)節(jié)滑膜血流評分及骨軟骨改變評分介于輕型與重型之間，導(dǎo)致其原因一方面可能是中間型血友病A患者是自輕型向重型的過渡，因此評分介于二者之間，另一方面可能因患者病例數(shù)較少，需收集更多數(shù)據(jù)及長期的觀察，進(jìn)一步的結(jié)果有待研究(圖2)。

綜上所述，本研究得出超聲可以識別不同分型血友病A患者關(guān)節(jié)的各種病變，可有效的對不同分型血友病A患者滑膜增生、滑膜血管生成、關(guān)節(jié)腔積液及骨軟骨改變進(jìn)行影像學(xué)評估，為評價(jià)血友病患者關(guān)節(jié)功能狀態(tài)方面提供影像學(xué)依據(jù)。