丁浩南 韓 琨 丁紫雪 孟 箭

頭頸部惡性腫瘤根據(jù)病理學(xué)分型80%以上是鱗狀細(xì)胞癌，治療方法通常采用手術(shù)、放療、化療等綜合序列治療[1]。老年患者因為常常合并多種基礎(chǔ)疾病，使得口腔癌的治療更加復(fù)雜，常常無法耐受手術(shù)治療。靶向治療近年來逐漸應(yīng)用于晚期口腔癌的治療[2,3]。放射治療是重要的輔助治療方法，但是外照射放療因其可能產(chǎn)生的放射性口腔炎、頜骨骨髓炎等的不良反應(yīng)，限制了其在臨床的應(yīng)用。近年來，放射性粒子植入技術(shù)在治療口腔頜面部惡性腫瘤方面取得了一定進(jìn)展，Khalilur R等[4]的研究顯示，組織間近距離放療的晚期舌鱗癌患者，原發(fā)灶的5年控制率達(dá)到了86%，且并無發(fā)生與放療相關(guān)的急性嚴(yán)重并發(fā)癥。本研究采用125I放射性粒子植入聯(lián)合尼妥珠單抗治療老年晚期口腔癌取得了較好的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1.對象和方法

1.1 研究對象 選擇2016年6月至2018年6月于徐州市中心醫(yī)院口腔科就診的老年口腔癌患者12例，男性9例，女性3例，年齡67～81歲，中位年齡72歲。治療前組織病理學(xué)診斷均為鱗癌，其中III期4例，IVa期5例，IVb期3例。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) ①均自愿參加并簽署知情同意書；②經(jīng)組織病理學(xué)確認(rèn)為鱗狀細(xì)胞癌；③全身條件差難以耐受手術(shù)、局部病灶無法切除、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者或患者拒絕接受外放療及根治性手術(shù)；④一月內(nèi)未接受其他治療；⑤年齡65歲以上，性別不限；⑥Kamofsky評分60分以上，ECOG生活質(zhì)量評分：0～3分；⑦預(yù)計生存時間≥6個月；⑧白細(xì)胞≥3×109/L，血紅蛋白≥90g/L，血小板≥100×109/L，肝、腎功能無明顯異常，肝膽胰脾超聲檢查基本正常。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①罹患其它惡性腫瘤者；②近1月內(nèi)接受過其它藥物實驗的受試者；③一個月之內(nèi)接受過其他藥物治療和手術(shù)治療；④孕婦或哺乳婦女或研究觀察期內(nèi)拒絕避孕的生育期女性；⑤有嚴(yán)重的過敏史或特異性體質(zhì)者；⑥嚴(yán)重肺部或心臟疾病史者；⑦非原發(fā)腫瘤(入選時原發(fā)腫瘤已治療結(jié)束≥3年者除外)；⑧放射性治療不宜(如血液病等)及有麻醉禁忌患者；⑨病灶范圍廣泛；⑩腫瘤部位有活動性出血、壞死或潰瘍。

1.2 治療方法

1.2.1 數(shù)字化模板引導(dǎo)125I放射性粒子植入插植操作在全麻下進(jìn)行。將預(yù)先設(shè)計制作好的個體化模板佩戴在患者治療區(qū)的體表，模板對位后，檢查模板與體表的吻合程度，通過調(diào)整頭位和模板位置達(dá)到模板與治療區(qū)準(zhǔn)確對位，以保證插植針準(zhǔn)確定位。插植針通過模板上帶有定位和定向信息的針道經(jīng)皮穿刺達(dá)到預(yù)定深度，最后按預(yù)計劃植入125I粒子。

1.2.2 尼妥珠單抗給藥方案 粒子植入前后使用尼妥珠單抗(泰欣生，北京百泰生物藥業(yè)有限公司提供)200mg，每周1次，連用六周。治療前1天起給予口服地塞米松8mg，晨起頓服，連用3天。治療期間每3日監(jiān)測一次血常規(guī)，每周期結(jié)束前后復(fù)查肝功能、腎功能、血糖含量、尿常規(guī)及糞便常規(guī)。

1.2.3 臨床療效評價 采用RECIST評價標(biāo)準(zhǔn)[5]，以瘤體直徑變化來衡量療效，分為完全緩解(complete response，CR)，部分緩解(partial remission，PR)，疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)，疾病穩(wěn)定(stabledisease,SD)。有效率(response rate,RR)=CR+PR，疾病控制率(disease control rates,DCR)=CR+PR+SD。不良反應(yīng)評價按CTC 3.0 版標(biāo)準(zhǔn)[6]。

2.結(jié)果

平均每例患者植入32.5顆粒子，術(shù)后隨訪8個月～20個月。在12例患者中，CR3例，PR7例，SD2例。

表1 12例口腔鱗癌患者的近期治療效果

主要的不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減少、惡心、嘔吐、局部出血、放射性黏膜炎等，治療過程中無嚴(yán)重的放射性損傷和急性并發(fā)癥的發(fā)生。

3.討論

鱗狀細(xì)胞癌是頭頸部惡性腫瘤中最常見的病理類型，其進(jìn)展快、惡性程度高、預(yù)后效果較差。首選治療手段為手術(shù)治療，因容易向區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且極易復(fù)發(fā)，常需結(jié)合外照射放療[7]。許多患者在就診時已經(jīng)處于臨床III期或IV期，并且發(fā)病也主要發(fā)生于40歲以上的中老年人[8]。老年口腔癌患者常常合并有復(fù)雜的基礎(chǔ)疾病，且暴露于危險因素，如：酒精、煙草等的時間也較長，治療方案的選擇較年輕口腔癌患者也更復(fù)雜[9]。患者的腫瘤臨床分期與全身狀況等都成為手術(shù)及外放療治療方案選擇的限制性因素。

外照射放療常會產(chǎn)生皮膚纖維化、口腔黏膜潰瘍以及頜骨骨髓炎等不良反應(yīng)，限制了該治療方式在臨床的應(yīng)用。125I放射性粒子屬于組織間植入近距離放療，更能滿足這種對于高度“適形”的要求，該治療方法創(chuàng)傷小，對周圍正常組織幾乎不產(chǎn)生放射不良反應(yīng)，適用于腫瘤晚期或身體條件較差的患者。以往的研究發(fā)現(xiàn)，125I放射性粒子植入對頭頸部腺源性惡性腫瘤有著良好的局部控制作用[10]，目前關(guān)于放射性粒子植入治療頭頸部鱗癌的臨床報道較少見，Zhu L等[11]的研究結(jié)果顯示，單純125I粒子植入治療復(fù)發(fā)性頭頸鱗癌，總有效率為73.7%，是可行且安全的治療方法，局部控制效果較好。

尼妥珠單抗是針對EGFR信號通路的靶向治療藥物，EGFR在頭頸部鱗癌的過表達(dá)率約為90%[12]。作為批準(zhǔn)上市的全球第一個人源化的單克隆抗體藥物，Ⅰ-Ⅱ期臨床研究顯示，頭頸鱗癌患者接受高劑量尼妥珠單抗單藥治療(200和400 mg)后，87.5%的患者腫瘤緩解，其中9例為完全緩解[13]。Sundvall M等[14]的研究表明，EGFR抑制劑可以用于治療無手術(shù)指征的晚期頭頸部鱗癌患者，且具有很強(qiáng)的放射增敏作用。體內(nèi)外試驗都證實了尼妥珠單抗可以阻斷EGFR介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路，對腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移起到抑制作用[15]，并具有很強(qiáng)的誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，以及抗腫瘤血管生成等作用，可以提高疾病控制率和生存率。同時，對抑制腫瘤細(xì)胞、增強(qiáng)放化療活性有重要作用。臨床試驗發(fā)現(xiàn)，由于尼妥珠單抗對正常組織表現(xiàn)出低親和力，其引起不良反應(yīng)的發(fā)生率和程度也較低[16]。

本研究采用125I放射性粒子植入聯(lián)合尼妥珠單抗治療無法手術(shù)的老年口腔鱗癌患者，獲得較好的近期療效，具有一定的臨床推廣應(yīng)用價值。但本研究還限于初步臨床經(jīng)驗總結(jié)，還需要進(jìn)一步研究，并延長隨訪時間，觀察遠(yuǎn)期療效。