陳亮，葉雨露，李永昌，陳水平

（韶關(guān)市第一人民醫(yī)院藥劑科，廣東 韶關(guān) 512000）

骨瓜提取物注射劑為中藥復(fù)方制劑，是由新鮮或冷凍的豬四肢骨骼和葫蘆科植物甜瓜的干燥成熟種子提取制成，具有調(diào)節(jié)骨代謝，刺激成骨細(xì)胞增殖，促進(jìn)新骨形成的作用[1-2]。臨床上主要用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、腰腿疼痛、骨折創(chuàng)傷修復(fù)等疾病的治療。隨著臨床廣泛的使用，該藥的不良反應(yīng)（ADR）常有發(fā)生。本研究現(xiàn)對本院2010—2017年上報(bào)廣東省藥品不良反應(yīng)管理平臺(tái)的25例骨瓜提取物注射劑ADR進(jìn)行回顧分析，為臨床醫(yī)務(wù)人員合理用藥提供參考。

1 資料與方法

收集本院臨床藥學(xué)室2010—2017年間上報(bào)廣東省藥品不良反應(yīng)管理平臺(tái)的25例骨瓜提取物注射液ADR報(bào)告，統(tǒng)計(jì)分析ADR發(fā)生的年齡、性別、既往過敏史、原患疾病分布、給藥情況、出現(xiàn)ADR的時(shí)間、臨床表現(xiàn)等。

2 結(jié)果

2.1 年齡和性別分布

25例骨瓜提取物注射劑ADR中，男15例，女10例；年齡最小為17歲，最大為77歲。見表1。

表1 年齡與性別分布情況

2.2 原患疾病與既往過敏史

25例患者中，不同程度的骨折18例，腰椎間盤突出5例，多處關(guān)節(jié)挫傷2例；具有青霉素、頭孢菌素過敏史1例，余24例均無藥物過敏史。

2.3 給藥情況

25例ADR中，17例患者使用骨瓜提取物粉針劑（哈爾濱圣泰生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H23023506，規(guī)格：25 mg/瓶）；8例患者使用骨瓜提取物注射液（哈爾濱松鶴制藥有限公司，國藥準(zhǔn)則：H20058708，規(guī)格：10 mL:50 mg）。25例ADR中，藥物的劑量使用分別為50 mg（18例），25 mg（4例），75 mg（3例）；給藥方法均為靜脈滴注；溶媒為250 mL 0.9%氯化鈉注射液（19例）或者250 mL 5%葡萄糖注射液（6例）。該藥的劑量、給藥方法、溶媒均符合藥品說明書要求。

2.4 ADR發(fā)生的時(shí)間分布

25例ADR報(bào)告中，發(fā)生ADR在用藥30 s內(nèi)3例，1～5 min內(nèi)6例，5～30 min內(nèi)8例。在用藥30 min內(nèi)發(fā)生ADR的共17例，占總數(shù)的68.0%。此外，用藥30～60 min內(nèi)發(fā)生ADR 4例，用完藥后2 h內(nèi)發(fā)生4例。

2.5 ADR臨床表現(xiàn)

25 例ADR報(bào)告中不良反應(yīng)以變態(tài)反應(yīng)為主，主要累及皮膚及其附件，表現(xiàn)為皮疹、皮膚瘙癢；其次為心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為胸悶和呼吸困難。25例ADR中，嚴(yán)重的過敏性休克2例，無死亡病例。見表2。

表2 ADR臨床表現(xiàn)分布

3 討論

3.1 統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析

由表1可知，25例ADR中男女比例為3︰2，男性高于女性，因總例數(shù)比較少，所以不能說明男性比女性的ADR發(fā)生率高，可能與骨折患者以男性居多，骨瓜提取物注射劑使用率比女性高有關(guān)。從年齡上分析，各個(gè)年齡階段均可發(fā)生ADR，其中以40～59歲為主，占60%，可能與該年齡段用藥頻率高有關(guān)；其次是60歲以上年齡段，可能是由于老年人肝腎功能減退且易合并各種慢性疾病，從而易發(fā)生ADR[3]。

25例病例中，均為骨或關(guān)節(jié)疾病患者，沒有無適應(yīng)證用藥。既往有藥物過敏史的只有1例，其余均無過敏史，提示不管既往有無用藥過敏史，臨床醫(yī)生都不可疏忽大意，警惕ADR的發(fā)生。25例病例中有17例使用骨瓜提取物粉針劑，8例使用水針劑，表明2種劑型均可能發(fā)生不良反應(yīng)。由于沒有使用人群基數(shù)，無法確定哪種劑型不良反應(yīng)發(fā)生率高，因此在使用2種劑型時(shí)都要關(guān)注ADR的發(fā)生。

25例ADR中只有4例發(fā)生在用藥后，其余21例均發(fā)生在用藥過程中。在用藥30 min內(nèi)出現(xiàn)ADR的有17例，占68.0%，其中有9例發(fā)生在用藥5 min以內(nèi)，表明骨瓜提取物所致ADR多在用藥后短期內(nèi)發(fā)生。這與I型速發(fā)型過敏性反應(yīng)相符，可能是骨瓜提取物中的活性肽類作為抗原或半抗原進(jìn)入機(jī)體，刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)[4-5]。提示臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)重點(diǎn)觀察患者用藥過程前30 min內(nèi)的臨床反應(yīng)，及早發(fā)現(xiàn)并及時(shí)處理，防止嚴(yán)重ADR的發(fā)生。

由表2可知，骨瓜提取物注射劑所致ADR主要以皮膚及其附件損害為主，表現(xiàn)為皮疹，瘙癢；其次表現(xiàn)為胸悶、心悸，呼吸困難等。25例ADR中，發(fā)生嚴(yán)重過敏性休克2例，其中1例為77歲男性，診斷為“右股骨頭缺血壞死，雙膝退行性病變”，在首次靜滴骨瓜提取物注射液（50 mg）2分鐘后，出現(xiàn)面色蒼白、嘴唇發(fā)紺、大汗、神志不清、嘔吐胃內(nèi)容物等癥狀，血壓降至83/47 mmHg，血氧降至92%。給予靜推地塞米松、腎上腺素、肌注異丙嗪，雙管補(bǔ)液，心電監(jiān)護(hù)，ICU會(huì)診協(xié)助搶救，靜推甲潑尼龍80 mg，擴(kuò)容、護(hù)胃對癥處理后生命體征平穩(wěn)。另外1例為24歲男性，診斷為“右手第1、3掌骨近端骨折術(shù)后骨愈合”，在首次靜滴骨瓜提取物粉針劑3分鐘后，全身出現(xiàn)多處紅疹、嘴唇潮紅、結(jié)膜紅腫，頭暈頭痛、胸悶、呼吸困難、視物模糊、言語不明，血壓降至85/52 mmHg。立即靜注地塞米松、腎上腺素、肌注異丙嗪。3分鐘后，患者仍訴胸痛，予肌注羅通定，急查心電圖，約10分鐘后患者呼吸平順、皮疹消退、胸悶胸痛緩解，但仍有頭暈頭痛，視物模糊，積極補(bǔ)液治療加速藥物代謝。后患者癥狀逐漸消失，生命體征平穩(wěn)。

以上兩例患者均發(fā)生了嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，若搶救不及時(shí)，可危及生命。雖然骨瓜提取物注射劑說明書中提示：該藥不良反應(yīng)較少發(fā)生，可能出現(xiàn)發(fā)熱或皮疹，但在實(shí)際臨床應(yīng)用過程中，嚴(yán)重的過敏性休克并不罕見，且發(fā)生的人群也無特異性。例如：上述兩例患者中一例為無基礎(chǔ)疾病的青年男性，并非為合并多種慢性疾病的老年患者。本文報(bào)道的25例患者，只有一人曾有藥物過敏史，該患者恰好為發(fā)生嚴(yán)重過敏性休克的77歲老年患者。因此，無論是面對老年患者還是青年患者，特別是有藥物過敏史的老年患者，臨床醫(yī)護(hù)人員均不可因?yàn)檎f明書記載的不良反應(yīng)較輕而有所疏忽，應(yīng)警惕該藥亦可發(fā)生嚴(yán)重的過敏性休克，在用藥過程中做好必要的搶救措施。

3.2 臨床合理使用建議

為防止骨瓜提取物注射劑ADR的發(fā)生，更好地發(fā)揮治療作用，臨床醫(yī)生在用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問患者過敏史，嚴(yán)格按照說明書的適應(yīng)癥、用法用量使用。首次使用該藥時(shí)，宜小劑量緩慢滴注，把滴速控制在30滴/min以內(nèi)，并囑患者不要隨意調(diào)快滴速。在開始用藥的30 min內(nèi)應(yīng)加強(qiáng)觀察和巡視，特別是前5 min內(nèi)，護(hù)士最好在床邊觀察。如發(fā)現(xiàn)異常反應(yīng)，應(yīng)立即停藥或給予適當(dāng)?shù)木戎未胧?。同時(shí)，在使用該藥時(shí)，應(yīng)備好腎上腺素針、氯丙嗪針、地塞米松針、葡萄糖酸鈣針等搶救藥品[6]。