鐘聲 顧玉彪 解駿 李瑜琳 肖漣波 施杞

摘要：目的 ?分析施杞教授診治強(qiáng)直性脊柱炎遣方用藥規(guī)律，為臨床提供參考。方法 ?收集施教授2012年1月-2018年2月于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院、附屬光華醫(yī)院及附屬岳陽醫(yī)院特需門診治療的強(qiáng)直性脊柱炎醫(yī)案。采用R3.4.4軟件及相關(guān)程序包進(jìn)行聚類分析、因子分析和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，并進(jìn)行可視化展示。結(jié)果 ?納入醫(yī)案182則，包括藥物178味，藥性以溫、平、寒性，甘、辛、苦味為主，多歸肝、脾、肺、腎經(jīng)。高頻藥物可穩(wěn)定聚為4類;因子分析得出6個(gè)公因子，聚類得出7個(gè)藥物組合，其中包括2組逆向因子;關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出防風(fēng)、牛膝、香附、黃芪、川芎、白芍為核心藥物。結(jié)論 ?施教授遣方可分為解表清熱、活血化瘀、祛風(fēng)除濕、補(bǔ)益肝腎4類主體組分;強(qiáng)調(diào)辨證施治，組方中養(yǎng)血行氣與滋陰清熱、活血化瘀與補(bǔ)益氣血不兼用;核心藥物共奏行氣健脾、祛風(fēng)除濕之功。

關(guān)鍵詞：強(qiáng)直性脊柱炎;用藥規(guī)律;聚類分析;因子分析;關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

中圖分類號(hào)：R255.6;R2-05 ???文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ???文章編號(hào)：1005-5304（2019）05-0109-05

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.05.023 開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）：

Abstract： Objective To explore Prof. SHI Qis medication rules in the treatment of ankylosing spondylitis; To provide references for clinic. Methods Medical cases of ankylosing spondylitis treated by Prof. SHI Qi from January 2012 to February 2018 in special outpatient of Longhua Hospital affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， affiliated Guanghua Hospital and affiliated Yueyang Hospital were collected. Cluster analysis， factor analysis and association rule analysis were performed by using R3.4.4 software and related packages， and visualization was displayed. Results Totally 182 medical cases were included， covering 178 kinds of Chinese materia medica. The medicinal properties were mostly warm， flat， and cold. The medicinal tastes were mostly sweet， spicy， and bitter， and mainly belonged liver， spleen， lung and kidney meridians. High-frequency medicine could be clustered into four categories. Six common factors were obtained by factor analysis. Seven medicine combinations were clustered and two groups of adverse factors were found. The association analysis showed that the core medicines were Saposhnikoviae Radix， Achyranthis Bidentatae Radix， Cyperi Rhizoam， Astragali Radix， Chuanxiong Rhizoma and Paeoniae Radix alba. Conclusion The medication of Prof. SHI Qi can be divided into four main components： relieving heat， promoting blood circulation and reducing stasis， expelling wind and removing dampness， and replenishing liver and kidney. The diagnosis and treatment emphasize dialectical treatment. The medicine of nourishing blood were not used with nourishing yin and clearing away heat. The medicine of promoting blood circulation and reducing stasis were not used with replenishing qi and blood. The core medicines for the treatment of ankylosing spondylitis can promote the flow of qi and tonify spleen， and expel wind and remove dampness.

Keywords： ankylosing spondylitis; medication rules; cluster analysis; factor analysis; association rule analysis

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種以脊柱和骶髂關(guān)節(jié)的慢性進(jìn)行性病變?yōu)橹鞯难尻幮约怪P(guān)節(jié)病。臨床特點(diǎn)為嚴(yán)重的疼痛和脊柱僵硬，最終發(fā)展成為脊柱融合，在一項(xiàng)長達(dá)17年的隨訪研究中，約有20%的患者發(fā)生脊柱融合，形成竹節(jié)樣脊柱[1]。AS主要累及中軸骨、骶髂關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)，致殘程度與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相當(dāng)[2]。AS與HLA-B27基因呈強(qiáng)關(guān)聯(lián)，但因目前仍主要以影像學(xué)上發(fā)現(xiàn)明確的骶髂關(guān)節(jié)炎證據(jù)作為診斷依據(jù)，早期診斷依舊困難。目前，AS的治療通常從患病中期開始，推薦治療方案以非甾體抗炎藥（NSAIDs）、緩解病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑為主，但由于藥物針對性不強(qiáng)、不良反應(yīng)較多、生物制劑價(jià)格昂貴等因素，AS的疾病控制情況并不樂觀。

施杞教授在長期探索慢性筋骨病診療過程中，建立了從痹論治AS的診療思維，認(rèn)為AS因內(nèi)外合邪致病，病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，早期痰瘀痹阻不通，后期腎督虧虛不榮，“氣血并病”而痰瘀互結(jié)，故治以導(dǎo)氣行血，補(bǔ)腎強(qiáng)督，調(diào)養(yǎng)結(jié)合，療效顯著[3]。本研究采用數(shù)據(jù)挖掘的研究方法，對施教授診治AS的醫(yī)案進(jìn)行整理和分析，分析其用藥配伍規(guī)律，探索辨治思路，從而指導(dǎo)臨床診療。

1 ?資料與方法

1.1 ?數(shù)據(jù)來源

收集施教授2012年1月-2018年2月于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院、附屬光華醫(yī)院及附屬岳陽醫(yī)院特需門診治療的AS醫(yī)案。

1.2 ?納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合《實(shí)用中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)》[4]所述中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及2009年國際脊柱關(guān)節(jié)炎評估工作組（ASAS）標(biāo)準(zhǔn)[5];②就診期間以施教授所開中藥方劑為主要治療方式，未出現(xiàn)其他嚴(yán)重合并癥;③醫(yī)案記錄完整清晰，病史、舌脈、診斷、方藥無疏漏。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往已行脊柱融合、關(guān)節(jié)置換手術(shù)者;②患有嚴(yán)重肝腎功能不全，病毒性肝炎、結(jié)核等傳染病者;③治療期間出現(xiàn)并發(fā)癥而反復(fù)停藥者。

1.3 ?數(shù)據(jù)規(guī)范

中藥在實(shí)際應(yīng)用中，為體現(xiàn)其炮制方式或道地產(chǎn)區(qū)會(huì)使用多種別名，不利于數(shù)據(jù)分析。在本研究中，統(tǒng)一采用2015年版《中華人民共和國藥典》[6]中藥標(biāo)準(zhǔn)名稱，對存在別名的藥物進(jìn)行規(guī)范統(tǒng)一。如“明天麻”統(tǒng)一為“天麻”，“大元參”統(tǒng)一為“玄參”，“八月札”統(tǒng)一為“預(yù)知子”，“川斷肉”統(tǒng)一為“續(xù)斷”，“米仁”統(tǒng)一為“薏苡仁”等。而通過炮制使藥物性味發(fā)生較大變化，則作為2種藥物處理，如“生地黃”“熟地黃”和“生姜”“干姜”等。

1.4 ?數(shù)據(jù)篩選與錄入

門診醫(yī)案均由人工錄入普通電子文檔，其中可能出現(xiàn)錯(cuò)誤和疏漏，在建立數(shù)據(jù)庫時(shí)糾正錯(cuò)別字、刪除一首方劑重復(fù)出現(xiàn)的藥物、轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)構(gòu)造。在疾病診斷中，錄入時(shí)未采用ICD編碼系統(tǒng)，故處理時(shí)將不同的診斷名稱按照2012年頒布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]中名稱進(jìn)行規(guī)范。

將標(biāo)準(zhǔn)化處理后的數(shù)據(jù)使用Excel2016進(jìn)行錄入，每一行錄入單個(gè)病案的處方用藥明細(xì)，藥物之間以逗號(hào)分隔，后續(xù)可由R軟件建立稀疏矩陣，免去直接錄入二分類數(shù)據(jù)的繁雜工作。數(shù)據(jù)錄入時(shí)由2人分別獨(dú)立錄入，再進(jìn)行數(shù)據(jù)庫對比，糾正錄入差錯(cuò)，保障分析結(jié)果的可靠性。

1.5 ?數(shù)據(jù)分析

采用Excel2016進(jìn)行數(shù)據(jù)庫建立和管理，并使用R3.4.4軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，包括聚類分析、主成分因子分析及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

對所有門診醫(yī)案中出現(xiàn)的藥物進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，并將藥物四氣、五味、歸經(jīng)作分類頻數(shù)統(tǒng)計(jì)。頻數(shù)統(tǒng)計(jì)由Excel2016完成，并報(bào)告頻數(shù)統(tǒng)計(jì)表。

采用層次聚類算法對高頻中藥（頻率>20%）進(jìn)行聚類分析，采用類平均法計(jì)算類間距離，并以樹形圖報(bào)告統(tǒng)計(jì)結(jié)果。采用聚類分析，將高頻藥物進(jìn)行分類，探索用藥規(guī)律，聚類分析采用cluster程序包實(shí)現(xiàn)[8]。

對高頻中藥進(jìn)行因子分析，探索其公因子，即為中藥之間的潛在共性規(guī)律。因子分析前進(jìn)行相關(guān)系數(shù)矩陣的KMO檢驗(yàn)和Bartlett球形檢驗(yàn)，若KMO值>0.7且Bartlett球形檢驗(yàn)顯示因子間存在相關(guān)性（P<0.05），則說明數(shù)據(jù)適合進(jìn)行因子分析。使用最大方差法進(jìn)行因子旋轉(zhuǎn)，經(jīng)碎石檢驗(yàn)后提取公因子，并對因子分析結(jié)果作聚類，得到潛在藥物組合。因子分析使用psych和GPArotation程序包實(shí)現(xiàn)[9-10]。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析有利于發(fā)現(xiàn)藥物組合的潛在規(guī)律。使用Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度≥0.5、置信度≥0.8、提升度≥1、最大前項(xiàng)數(shù)為2～5項(xiàng)等條件進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析采用arules程序包，并采用arulesViz程序包進(jìn)行可視化網(wǎng)絡(luò)展示[11-12]。

2 ?結(jié)果

2.1 ?藥物頻次

納入病案182則，其中男性137例（75.27%），女性45例（24.73%）。處方涉及藥物178味，其中頻率（頻次÷病案數(shù)）>30%的20味，總使用頻數(shù)為2217次（58.07%）。高頻藥物有柴胡、當(dāng)歸、甘草、秦艽、谷芽、黃芪、白芍等，見表1。

2.2 ?性味歸經(jīng)

藥性以溫、平、寒為主，藥味多為甘、辛、苦，多歸肝、脾、肺、腎經(jīng)，見表2、表3。

2.3 ?高頻藥物聚類

本研究對高頻中藥（頻率>20%）進(jìn)行層次聚類分析，聚類分析樹狀圖（見圖1）表明，類間距為18時(shí)，藥物可聚集為4類，分別是：①知母、葛根、蒼術(shù)、黃芩、苦參、升麻、茵陳、黨參、防風(fēng);②青風(fēng)藤、五靈脂、乳香、桃仁、生地黃、蜂房、土鱉蟲、枸杞子、熟附子、淫羊藿;③羌活、秦艽、柴胡、當(dāng)歸;④熟地黃、獨(dú)活、桂枝、杜仲、狗脊、白術(shù)、茯苓、香附、牛膝、川芎、黃芪、白芍。聚為4類時(shí)，藥物組合趨于穩(wěn)定，聚類合理，故不再細(xì)分。

2.4 ?高頻藥物因子分析

本研究對高頻中藥（頻率>20%）進(jìn)行主成分因子分析，KMO檢驗(yàn)示KMO=0.749（>0.7），Bartlett球形檢驗(yàn)示近似卡方值為4031.395（df=190，P<0.001），解釋了因子之間無相關(guān)性，說明數(shù)據(jù)適合進(jìn)行因子分析，結(jié)果可靠。提取公因子數(shù)為6，累積方差貢獻(xiàn)率為81.4%，累積方差貢獻(xiàn)率>60%說明因子分析在降維過程中丟失信息在可接受范圍內(nèi)。根據(jù)因子得分進(jìn)行聚類可分為7個(gè)藥物組合，分別是：①黃芪、白芍、川芎、香附;②葛根、知母、蒼術(shù)、黃芩、苦參、升麻、茵陳;③黨參、防風(fēng)、桂枝、熟地黃、獨(dú)活、杜仲、狗脊、茯苓;④羌活、乳香、生地黃、五靈脂、桃仁;⑤秦艽、枸杞子、熟附子;⑥蜂房、土鱉蟲;⑦淫羊藿。其中①與②、③與④互為逆向因子。

2.5 ?關(guān)聯(lián)規(guī)則

將頻次>10的藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，按提升度降序排列，排名前8位的關(guān)聯(lián)規(guī)則見表4，關(guān)聯(lián)規(guī)則的平行坐標(biāo)及網(wǎng)絡(luò)見圖2、圖3。

繼續(xù)運(yùn)用K-means聚類方法，將先導(dǎo)項(xiàng)（LHS）和后繼項(xiàng)（RHS）相似者歸為一類，關(guān)聯(lián)規(guī)則的分組矩陣圖見圖4。

3 ?討論

焦樹德[13]提出“大僂”作為AS的中醫(yī)病名?！按髢E”出自《素問·生氣通天論篇》“陽氣者……寒氣從之，乃生大僂”，其病位責(zé)之于肝腎，臨床尤以寒證居多，患者多喜暖畏寒、腰骶冷痛、屈伸不利、舌苔薄白、脈沉細(xì)或弦，病機(jī)則為腎虛督寒，陽氣不升，腰骶背脊寒邪凝滯，下肢失榮。AS病機(jī)復(fù)雜，各醫(yī)家形成了不同的辨證體系和處方經(jīng)驗(yàn)，較普遍的認(rèn)識(shí)是以肝腎、督脈為中心，以溫補(bǔ)腎督、散寒祛瘀為治療原則。

本研究藥物頻次分析表明，藥性以溫、平、寒為主，藥味多為甘、辛、苦。這符合大僂腎虛督寒、邪瘀化熱的病機(jī)特點(diǎn)，辛以溫、甘以補(bǔ)、苦以堅(jiān)腎也契合補(bǔ)益肝腎、壯督強(qiáng)筋，并佐以疏風(fēng)清熱、祛瘀散寒。藥物歸經(jīng)以肝、脾、肺、腎為主，肝藏血、腎藏精，精血同源;肝主筋、腎主骨，筋骨并重;脾為后天之本，氣血生化之源，久病脾胃虛弱更應(yīng)行氣健脾，水谷得運(yùn)化，氣血乃生。施教授繼承石氏傷科特色，并崇尚薛立齋“治病求本，務(wù)滋化源”之說，遣方常以李東垣“圣愈湯”為底，旨在“以氣為主、以血為先”。高頻藥物以柴胡為首，為行氣解郁之要藥。大僂患者病情反復(fù)，邪郁半表半里，施教授用柴胡和解少陽，多佐以黃芩、黨參、半夏及姜棗，合小柴胡湯之意。

本研究使用層次聚類法探索處方的整體結(jié)構(gòu)。第一類主要為解表、清熱類藥物，功效以滋陰、清熱為主，兼有補(bǔ)氣、祛風(fēng)濕藥;第二類藥主要為活血化瘀類，主要功效為行氣活血，兼有補(bǔ)陽、補(bǔ)血藥;第三類藥主要為解表藥和祛風(fēng)濕藥，主要功效為祛風(fēng)除濕、行氣活血;第四類主要為補(bǔ)益類藥物，主要功效為補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、行氣健脾。此四類藥物即為施教授的處方整體結(jié)構(gòu)和思路，第一類主要針對“邪瘀化熱”型患者，此型因病癥初起，腰骶疼痛、有灼熱感，伴下肢牽掣，口干少津，舌紅苔薄黃，脈弦滑，故治以祛風(fēng)解表、滋陰清熱。第二類活血化瘀為施教授援引傷科特色以治風(fēng)濕，“治傷必先治血”發(fā)展至“治風(fēng)濕必先治血”，二者皆以“瘀”為特點(diǎn)，“血行風(fēng)自滅”，寒濕得以清解開化，以期蠲痹之效。第三類均為痹證高頻用藥，秦艽、羌活均為祛風(fēng)除濕之要藥。第四類藥行補(bǔ)益之功，為施教授“脾腎并養(yǎng)、調(diào)治結(jié)合”思想的體現(xiàn)，其中獨(dú)活、杜仲、牛膝、川芎、白芍、茯苓存“獨(dú)活寄生湯”之意。其證屬正虛邪實(shí)，兼治以扶正祛邪，祛風(fēng)散寒除濕，補(bǔ)肝益氣強(qiáng)腎。

本研究從主成分因子分析結(jié)果，提取了6個(gè)公因子，進(jìn)而聚類所得7個(gè)藥物組合，并發(fā)現(xiàn)了2組逆向因子，表明組①和②、組③和④這2組藥物中存在隱性的互斥因素。組①均為藥性溫補(bǔ)、養(yǎng)血行氣，組②多為滋陰清熱、性味苦寒，此2類藥物分別針對寒、熱證。同樣，組③藥物益氣補(bǔ)血和組④藥物活血化瘀分別針對虛、瘀證。提示需辨病與辨證相結(jié)合，把握四診八綱，從而有條不紊。組⑤⑥⑦為施師的特色用藥，如組⑥中蜂房和土鱉蟲均屬蟲類藥。痹證日久，草木之藥難以透達(dá)血絡(luò)，蟲藥性攻逐走竄，可搜剔疏利，通經(jīng)達(dá)絡(luò)而無所不至。蟲藥可祛頑邪，同時(shí)因其性燥，故需白芍、枸杞子、當(dāng)歸等藥以制其偏性。組⑦淫羊藿可補(bǔ)腎陽、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕。

從關(guān)聯(lián)分析的平行坐標(biāo)圖來看，后繼項(xiàng)主要落在防風(fēng)、牛膝、香附3味藥上，說明為施教授治療AS的核心用藥，同時(shí)在關(guān)聯(lián)分析網(wǎng)絡(luò)圖中，此3味藥支持度和提升度最高。防風(fēng)性味甘溫，功擅祛風(fēng)勝濕止痛。牛膝性酸味微苦，入肝腎二經(jīng)，功擅補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨。AS患者多為“腎虛督寒”，臨床多見其累及骶髂關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)，牛膝可引血下行，以資腎精，故可強(qiáng)腰膝。香附性辛微苦，入肝、三焦經(jīng)，功擅理氣解郁，為血中之氣藥，得參、術(shù)則補(bǔ)氣，得歸、地則補(bǔ)血，得木香則流滯和中，用于AS緩解期“因痹而郁”，療效顯著。

AS雖不屬于罕見病范疇，但病源少于臨床常見病，本研究收集了近6年門診醫(yī)案，僅納入完整病案182則，在數(shù)據(jù)挖掘研究中數(shù)據(jù)庫體量較小，需在今后的研究中繼續(xù)積累。此外，在挖掘用藥規(guī)律時(shí)，僅采用高頻藥物分析，而不可避免地忽略了少數(shù)“特色用藥”的發(fā)掘，在方法學(xué)上還需探索改進(jìn)。綜上，施教授遣方可分為解表清熱、活血化瘀、祛風(fēng)除濕、補(bǔ)益肝腎4類主體組分;強(qiáng)調(diào)辨證施治，組方中養(yǎng)血行氣與滋陰清熱、活血化瘀與補(bǔ)益氣血不為兼用;核心藥物共奏行氣健脾、祛風(fēng)除濕之功。

參考文獻(xiàn)：

[1] GRAN J T， SKOMSVOLL J F. The outcome of ankylosing spondylitis：??a study of 100 patients[J]. British Journal of Rheumatology， 1997，36（7）：766-71.

[2] ZINK A， BRAUN J， LISTING J， et al. Disability and handicap in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis -results from the German rheumatological database. German Collaborative Arthritis Centers[J]. The Journal of Rheumatology，2000，27（3）：613–622.

[3] 李具寶，王擁軍，周泉，等.施杞從痹論治強(qiáng)直性脊柱炎經(jīng)驗(yàn)初探[J]. 上海中醫(yī)藥雜志，2010，44（12）：1-2.

[4] 王承德.實(shí)用中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：413- 422.

[5] SIEPER J， RUDWALEIT M， BARALIAKOS X， et al. The Assessment of SpondyloArthritis international Society （ASAS） handbook：a guide to assess spondyloarthritis.[J]. Annals of the Rheumatic Diseases， 2009，68（Suppl 2）：ii1-44.

[6] 國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典：一部[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015.

[7] 國家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2012：46-48.

[8] AECHLER M， ROUSSEEUW P， STRUYF A， et al. Cluster：cluster analysis basics and extensions[M]. Auckland：R Packages，2016：1-30.

[9] REVELLE W. Psych：procedures for psychological， psychometric， and personality research[M]. Auckland：R Packages，2018：1-464.

[10] BERNAARDS C A， I.JENNRICH R. Gradient projection algorithms and software for arbitrary rotation criteria in factor analysis[J]. Educational and Psychological Measurement，2005，65：676-696.

[11] HAHSLER M， CHELLUBOINA S， HORNIK K， et al. The arules R-package ecosystem：analyzing interesting patterns from large transaction datasets[J]. Journal of Machine Learning Research，2011，12：1977- 1981.

[12] HAHSLER M. ArulesViz：Visualizing Association Rules and Frequent Itemsets[M].Auckland：R Packages，2018：1-12.

[13] 焦樹德.“大僂”芻議[J].中國中醫(yī)藥信息雜志，2000，7（6）：1-3.

（收稿日期：2018-05-23）

（修回日期：2018-06-21;編輯：向宇雁）