張曉飛　韓競(jìng)春　于劍　曹秋婷　姜媛　鄒玲

【摘要】 目的 探討西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療胃癌的療效及安全性。方法 54例經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性晚期胃癌一線化療失敗患者為研究對(duì)象， 均接受西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康為主的FOLFIRI方案治療， 連續(xù)治療至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受不良反應(yīng)或患者主動(dòng)要求退出研究。根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)客觀療效及不良反應(yīng)。結(jié)果 54例患者均屬于二線治療， 療效均可評(píng)價(jià)。完全緩解率為1.9%（1/54）， 部分緩解率為31.5%（17/54）， 疾病穩(wěn)定率為50.0%（27/54）， 疾病進(jìn)展率為16.7%（9/54）。客觀有效率為33.3%， 疾病控制率為83.3%。54例患者均得到完整隨訪。疾病進(jìn)展時(shí)間3.5～5.7個(gè)月， 中位疾病進(jìn)展時(shí)間4.6個(gè)月。總生存期7.3～9.9個(gè)月， 中位總生存期 8.6個(gè)月。本研究治療方案安全性良好， 未出現(xiàn)治療相關(guān)死亡事件。不良反應(yīng)主要有血液毒性和非血液毒性兩種。血液毒性中， Ⅲ/Ⅳ度粒細(xì)胞減少發(fā)生率為51.9%（28/54）， Ⅲ/Ⅳ度貧血發(fā)生率為29.6%（16/54）， 粒細(xì)胞減少性發(fā)熱發(fā)生率為13.0%（7/54）;非血液毒性中， 腹瀉發(fā)生率為5.6%（3/54）， 皮疹發(fā)生率為9.3%（5/54）。結(jié)論 西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康為主方案在晚期胃癌患者二線治療中有效， 除痤瘡樣皮疹外， 不良反應(yīng)較單用伊立替康無(wú)顯著增加。

【關(guān)鍵詞】 西妥昔單抗;伊立替康;胃癌

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.08.045

胃癌已經(jīng)成為威脅人類健康的主要腫瘤疾病之一， 大部分胃癌患者確診時(shí)已經(jīng)處于中晚期， 無(wú)法利用手術(shù)方式進(jìn)行有效根治， 5年生存率<20%。在晚期進(jìn)展期胃癌治療中， 化療是重要手段。以往5-氟尿嘧啶是臨床一線化療藥物， 雖然可通過調(diào)整用藥量和給藥方法來提高患者生存期和緩解率， 但中位生存期仍僅在1年左右。伊立替康和奧沙利鉑藥物的出現(xiàn)使得晚期進(jìn)展期胃癌患者的中位生存期可接近2年。

近年來， 西妥昔單抗等生物靶向藥物被批準(zhǔn)用于治療晚期進(jìn)展期胃癌， 給患者帶來新的希望。目前對(duì)于一線治療失敗后進(jìn)展期胃癌患者還無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案， 如何選擇科學(xué)合理的治療方案是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。本研究采用西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康為主的方案治療晚期進(jìn)展期胃癌， 取得了一定的療效， 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 54例患者均為2014年1～3月日本東北大學(xué)病院腫瘤內(nèi)科收治的晚期進(jìn)展期胃癌患者。所有患者中男30例， 女24例， 平均年齡（46.25±2.63）歲， 中位年齡51歲。24例未接受過手術(shù)治療， 9例接受姑息性全胃切除， 21例接受過胃癌根治術(shù)。

1. 2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～70歲， 且經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)為局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性晚期胃癌， 具有臨床可評(píng)價(jià)的病灶;②美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀況（PS）評(píng)分≤1分;③知情同意;④局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌一線化療失敗者;⑤距最后一次化療時(shí)間≥1個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：

①一線化療中使用過西妥昔單抗者;②出現(xiàn)腦或腦膜轉(zhuǎn)移;③接受除輔助化療外至少2個(gè)方案的治療;④重要臟器功能衰竭或其他重要疾病;⑤妊娠期及哺乳期婦女;⑥有其他腫瘤病史。

1. 3 治療方法 患者給予西妥昔單抗（Merk & Co Inc）首次劑量400 mg/m2， 持續(xù)靜脈滴注≥120 min。后每周250 mg/m2， d1、8， 持續(xù)靜脈滴注≥60 min。用藥前給予抗組胺藥物和皮質(zhì)類固醇藥物預(yù)防超敏反應(yīng)， 并在用藥過程中和用藥后1 h進(jìn)行生命體征監(jiān)測(cè)。伊立替康（Yakult）350 mg/m2， 靜脈滴注2 h， d2。用藥后出現(xiàn)多汗、多淚， 或24 h內(nèi)出現(xiàn)腹瀉、腹痛等膽堿綜合征癥狀， 則給予阿托品0.25 mg皮下注射， 以后用藥前則均給予阿托品預(yù)防治療。亞葉酸鈣（Pfizer）200 mg/m2， d2， 5-氟尿嘧啶（Pfizer）前靜脈滴注， 400 mg/m2， 后2.4 g/m2 46 h持續(xù)靜脈滴注， d2。

上述藥物2周重復(fù)1次， 2次為1個(gè)療程。治療方案持續(xù)至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受不良反應(yīng)或患者主動(dòng)要求退出研究。如出現(xiàn)化療毒性則延遲治療， 持續(xù)使用西妥昔單抗治療;如出現(xiàn)西妥昔單抗相關(guān)皮膚毒性延遲治療， 則繼續(xù)化療;如西妥昔單抗相關(guān)其他毒性延遲治療， 則退出研究?；颊呤状纬霈F(xiàn)腹瀉給予鹽酸洛哌丁胺4 mg口服， 后間隔2 h給予2 mg， 至最后一次腹瀉再給予6次治療。如患者出現(xiàn)Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少， Ⅲ度粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱（>38.5℃）， Ⅲ度以上血小板減少， Ⅲ度以上腹瀉、黏膜炎等則各化療藥物減少1/4;患者出現(xiàn)Ⅲ級(jí)皮膚反應(yīng)則需停藥， 待皮膚恢復(fù)至Ⅱ級(jí)時(shí)繼續(xù)治療;若Ⅲ級(jí)皮膚反應(yīng)為首次發(fā)生， 則無(wú)需調(diào)整西妥昔單抗劑量;如Ⅲ級(jí)皮膚反應(yīng)為第2次出現(xiàn)， 則西妥昔單抗劑量為200 mg/m2， 第3次出現(xiàn)則劑量為150 mg/m2， 第4次出現(xiàn)， 停藥后無(wú)法恢復(fù)至Ⅱ級(jí)， 則不再用藥。

1. 4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1. 4. 1 近期療效 每2個(gè)療程結(jié)束評(píng)價(jià)近期療效。實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）分為完全緩解（CR）：全部病灶消失且無(wú)新病灶出現(xiàn)， 腫瘤標(biāo)記物降至正常水平并可持續(xù)>4周;部分緩解（PR）：所有基線目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑總和縮小≥30%， 并持續(xù)>4周， 無(wú)新病灶出現(xiàn);疾病進(jìn)展（PD）：與已記錄的最小目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑總和縮小增大>20%或出現(xiàn)新的病灶;疾病穩(wěn)定（SD）：所有基線目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑總和縮小但未達(dá)到PR水平， 或增大未進(jìn)展到PD水平。客觀有效率（RR）=CR+PR， 疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。

1. 4. 2 遠(yuǎn)期療效 每1～2個(gè)月隨訪1次直至疾病進(jìn)展， 計(jì)算疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）和總生存期（OS）。疾病進(jìn)展時(shí)間指從第1天化療開始計(jì)算， 直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展之日?？偵嫫跒榛煹?天至2016年3月隨訪結(jié)束。

1. 4. 3 不良反應(yīng) 根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究院通用不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)3.0版進(jìn)行不良事件分級(jí)， 分為0～Ⅳ度。

1. 5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn);單因素分析采用Kaplan-Meier法及l(fā)og-rank檢驗(yàn)， 進(jìn)行雙側(cè)檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 療效評(píng)價(jià) 54例患者均屬于二線治療， 療效均可評(píng)價(jià)。完全緩解率為1.9%（1/54）， 部分緩解率為31.5%（17/54）， 疾病穩(wěn)定率為50.0%（27/54）， 疾病進(jìn)展率為16.7%（9/54）。客觀有效率為33.3%， 疾病控制率為83.3%。54例患者均得到完整隨訪。疾病進(jìn)展時(shí)間3.5～5.7個(gè)月， 中位疾病進(jìn)展時(shí)間4.6個(gè)月?？偵嫫?.3～9.9個(gè)月， 中位總生存期 8.6個(gè)月。

2. 2 不良反應(yīng) 本研究治療方案安全性良好， 未出現(xiàn)治療相關(guān)死亡事件。不良反應(yīng)主要有血液毒性和非血液毒性兩種。血液毒性中， Ⅲ/Ⅳ度粒細(xì)胞減少發(fā)生率為51.9%（28/54）， Ⅲ/Ⅳ度貧血發(fā)生率為29.6%（16/54）， 粒細(xì)胞減少性發(fā)熱發(fā)生率為13.0%（7/54）;非血液毒性中， 腹瀉發(fā)生率為5.6%（3/54）， 皮疹發(fā)生率為9.3%（5/54）。

3 討論

表皮生長(zhǎng)因子受體 （EGFR）在頭頸部、食管等鱗狀上皮細(xì)胞中正常表達(dá)， 在胃腸道、乳腺等腺體細(xì)胞中無(wú)表達(dá)[1]， 表皮生長(zhǎng)因子受體在胃黏膜上皮不典型增生及胃癌中的表達(dá)增高， 表明表皮生長(zhǎng)因子受體與胃癌發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[2]。西妥昔單抗是一類可特異性阻斷表皮生長(zhǎng)因子受體的免疫球蛋白G1（IgG1）單克隆抗體， 與表皮生長(zhǎng)因子受體細(xì)胞膜外配體結(jié)合區(qū)呈現(xiàn)出高親和力特意結(jié)合， 進(jìn)而競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源配體與表皮生長(zhǎng)因子受體的結(jié)合， 最終抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[3]。2004年美國(guó)食品藥品管理局（FDA）首次批準(zhǔn)西妥昔單抗與伊立替康聯(lián)合用于治療結(jié)直腸癌， 2006年西妥昔單抗正式登陸我國(guó)。針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體進(jìn)行的靶向治療在乳腺癌、結(jié)直腸癌以及非小細(xì)胞肺癌中取得顯著的療效， 但在胃癌中的使用還缺乏大規(guī)模的臨床試驗(yàn)報(bào)道。

伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶和亞葉酸鈣的FOLFIRI方案在晚期進(jìn)展期胃癌二線治療中有效率可達(dá)到21%左右， 中位疾病進(jìn)展時(shí)間可達(dá)到2.5個(gè)月， 療效并不令人滿意[4]。在轉(zhuǎn)移性直結(jié)腸癌患者治療中， 西妥昔單抗能顯著增強(qiáng)伊立替康的作用， 同時(shí)可還可克服部分患者對(duì)伊立替康的抗藥性[5]。晚期進(jìn)展期胃癌多發(fā)于老年人， 這些患者消化道功能或營(yíng)養(yǎng)狀況較差， 在化療過程中經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。西妥昔單抗與其他表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑相比， 具有較好的安全性。西妥昔單抗的不良反應(yīng)較為輕微， 臨床主要表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹， 而伊立替康臨床不良反應(yīng)較強(qiáng)， 主要表現(xiàn)為骨髓抑制和腹瀉。諸多文獻(xiàn)報(bào)道西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康可有效降低伊立替康的不良反應(yīng)， 進(jìn)而減輕患者的不適感[6]。目前胃癌二線治療領(lǐng)域中還沒有標(biāo)準(zhǔn)方案， 將西妥昔單抗應(yīng)用于胃癌二線治療的研究尚不多。新近一項(xiàng)Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)中， 接受5-氟尿嘧啶/鉑類治療方案失敗的晚期進(jìn)展期胃癌患者開始接受西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療， 結(jié)果顯示患者中位無(wú)進(jìn)展生存期可達(dá)到78 d， 總生存期可達(dá)到101 d， 同時(shí)66.7%患者出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少， 15%患者發(fā)生Ⅲ度腹瀉， 3例患者出現(xiàn)Ⅲ度皮疹， 由此作者認(rèn)為多于經(jīng)歷多次基礎(chǔ)化療方案治療而失敗的晚期胃癌患者， 在接受西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療時(shí)表現(xiàn)出較好的耐受性， 值得在后期Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)中繼續(xù)探究該治療方案的療效及安全性[7]。

基于上述學(xué)者的研究結(jié)果， 本研究西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康為主的方案用于晚期進(jìn)展期胃癌患者的二線治療， 結(jié)果顯示， 54例患者均屬于二線治療， 療效均可評(píng)價(jià)。完全緩解率為1.9%（1/54）， 部分緩解率為31.5%（17/54）， 疾病穩(wěn)定率為50.0%（27/54）， 疾病進(jìn)展率為16.7%（9/54）?？陀^有效率為33.3%， 疾病控制率為83.3%。54例患者均得到完整隨訪。疾病進(jìn)展時(shí)間3.5～5.7個(gè)月， 中位疾病進(jìn)展時(shí)間 4.6個(gè)月?？偵嫫?.3～9.9個(gè)月， 中位總生存期 8.6個(gè)月。與文獻(xiàn)中單用FOLFIRI方案療效相比[8]， 緩解率提高了12%左右， 中位疾病進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)了2個(gè)月左右， 這提示本治療方案的療效較好。同時(shí)在不良反應(yīng)的研究結(jié)果中發(fā)現(xiàn)， 本研究治療方案安全性良好， 未出現(xiàn)治療相關(guān)死亡事件。不良反應(yīng)主要有血液毒性和非血液毒性兩種。血液毒性中， Ⅲ/Ⅳ度粒細(xì)胞減少發(fā)生率為51.9%（28/54）， Ⅲ/Ⅳ度貧血發(fā)生率為29.6%（16/54）， 粒細(xì)胞減少性發(fā)熱發(fā)生率為13.0%（7/54）;非血液毒性中， 腹瀉發(fā)生率為5.6%（3/54）， 皮疹發(fā)生率為9.3%（5/54）。本治療方案未出現(xiàn)一例治療相關(guān)性死亡， 這提示本研究治療方案安全性良好， 主要的不良反應(yīng)為骨髓抑制和腹瀉。伊立替康在應(yīng)用中的主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為延遲性腹瀉， 本研究中僅有5.6%患者出現(xiàn)腹瀉， 經(jīng)過治療后均得到控制， 可繼續(xù)治療方案， 并未因皮疹原因而中斷西妥昔單抗治療。

綜上所述， 在晚期進(jìn)展期胃癌患者二線治療中， 利用西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康為主的方案展開治療， 具有明顯的療效且安全性良好， 可有效抑制伊立替康單藥所產(chǎn)生的不良反應(yīng)。

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[收稿日期：2018-12-05]