萬廣聞，朱秀銀，陳紅斗，余書樂，楊晴晴，蔡 文

（徐州醫(yī)科大學(xué)附屬宿遷醫(yī)院，江蘇 宿遷 223800）

清開靈注射劑是北京中醫(yī)藥大學(xué)于20世紀(jì)70年代末在傳統(tǒng)古方“安宮牛黃丸”基礎(chǔ)上研制而成[1]。目前除了清開靈注射劑外，臨床使用的還有清開靈滴丸、顆粒、片劑、膠囊劑等多種劑型，由膽酸、豬去氧膽酸、水牛角、黃芩苷、梔子、金銀花、板藍(lán)根和珍珠母組方，具有清熱解毒、鎮(zhèn)靜安神、開竅醒神的功效[2]，廣泛用于治療上呼吸道感染、腦血管疾病和高熱等[3]。2017年，國家《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》明確指出，口服制劑能滿足臨床需求的，不批準(zhǔn)注射劑上市，嚴(yán)格藥品注射劑的審評(píng)審批。因此，本研究中以中藥制劑清開靈為例，對(duì)比分析其注射劑[4-6]與口服制劑的不良反應(yīng)（ADR），為中藥制劑的臨床合理應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

采用回顧性分析法，統(tǒng)計(jì)江蘇省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2013年至2016年收集的1 477例清開靈制劑ADR報(bào)告，包括發(fā)生ADR的給藥途徑分布、發(fā)生類型、累及系統(tǒng)/器官、臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸、解救措施及患者性別及年齡分布。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

發(fā)生ADR的給藥途徑及類型分布：使用注射劑ADR報(bào)告共1 171份；使用口服制劑共306例，包括滴丸53例、片劑81例、膠囊65例、顆粒劑107例。使用注射劑患者中，發(fā)生一般ADR有1 087例，其中嚴(yán)重ADR 84例（7.17% ）；發(fā)生新的ADR有628例，其中新的嚴(yán)重ADR有41例（6.53%）。使用口服制劑患者中，發(fā)生一般ADR有302例，其中嚴(yán)重ADR有4例（1.31%）；發(fā)生新的ADR有221例，其中新的嚴(yán)重ADR有3例（1.36%）?？梢?，注射劑嚴(yán)重ADR及新的嚴(yán)重ADR較口服制劑ADR均高于5倍。

患者性別與年齡分布：注射劑與口服制劑發(fā)生ADR的男女比例相當(dāng)，無明顯性別傾向性，但二者的年齡分布存在差異，詳見表1。因年齡不詳，剔除使用注射劑患者4例，剔除使用口服制劑患者2例。

表1 不同制劑ADR患者性別及年齡分布

2.2 ADR累及系統(tǒng)/器官臨床表現(xiàn)

因ADR臨床表現(xiàn)涉及多個(gè)系統(tǒng)，清開靈注射劑ADR報(bào)告累及系統(tǒng)/器官臨床表現(xiàn)共1 430頻次，以皮膚及其附件為主，占 33.64%（481/1 430），表現(xiàn)為皮疹、斑丘疹、蕁麻疹、瘙癢等，其次累及免疫系統(tǒng)15.03%（215/1430）和呼吸系統(tǒng) 14.90%（213/1430），表現(xiàn)為過敏反應(yīng)及胸悶、呼吸急促等。口服制劑ADR報(bào)告累及系統(tǒng)/器官臨床表現(xiàn)共321頻次，以消化系統(tǒng)損害為主，占51.71%（166/321），表現(xiàn)為腹脹、腹瀉、惡心、嘔吐、便秘等；其次為皮膚及其附件損害，其余器官相對(duì)較少。詳見圖1。

圖1 清開靈注射劑及口服制劑ADR累及系統(tǒng)/器官直觀圖

2.3 ADR轉(zhuǎn)歸和解救措施

清開靈注射劑與口服制劑發(fā)生ADR的轉(zhuǎn)歸情況均良好。詳見表2。

表2 轉(zhuǎn)歸和解救措施[例（%）]

2.4 嚴(yán)重ADR對(duì)比分析

注射劑嚴(yán)重ADR的發(fā)生情況與口服制劑相比，相對(duì)較重。詳見表3。

表3 嚴(yán)重ADR的發(fā)生情況

3 討論

3.1 基本情況分析

一般情況下，患者的性別、年齡、種族等會(huì)影響藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄。1 477例清開靈ADR分析結(jié)果顯示，男女患者比例相當(dāng)，表明性別對(duì)清開靈ADR的發(fā)生無顯著影響。注射劑ADR多發(fā)于中老年和兒童，而口服制劑則多發(fā)于30～39歲的青壯年。其原因可能是由于老人和兒童身體的各項(xiàng)機(jī)能均弱于青壯年，身體免疫力較低下，發(fā)生病毒感染時(shí)一般起病較急，口服制劑起效相對(duì)較慢，同時(shí)兒童對(duì)口服制劑的順應(yīng)性又較差，注射劑可能成為首選藥物，因此注射劑在兒童及中老年中發(fā)生ADR的概率相對(duì)較高，而口服制劑青壯年使用占比較大。

3.2 ADR累及系統(tǒng)/器官臨床表現(xiàn)分析

清開靈注射劑ADR主要累及系統(tǒng)為皮膚及其附件、免疫系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)等，1例ADR可能累及多個(gè)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)形式多樣，主要有皮疹、瘙癢、過敏反應(yīng)、呼吸急促、惡心嘔吐、頭暈頭痛等，與相關(guān)研究結(jié)果一致[7-9]?？诜苿〢DR累及系統(tǒng)較單一，以消化系統(tǒng)為主，其次為皮膚及其附件?？梢姡彘_靈注射劑及口服制劑的ADR在累及系統(tǒng)方面存在差異，主要原因是由于注射劑給藥后可通過血液循環(huán)系統(tǒng)立即將藥物送往全身，因而其ADR也以全身表現(xiàn)為主；口服制劑首先到達(dá)胃部，再經(jīng)小腸吸收入血，在消化系統(tǒng)停留時(shí)間較長，故其臨床損害主要表現(xiàn)為消化系統(tǒng)損害。醫(yī)師可根據(jù)患者自身疾病情況選擇用藥，若有消化道疾病時(shí)，不建議使用清開靈口服制劑。

3.3 嚴(yán)重ADR分析

清開靈注射劑嚴(yán)重ADR占比是口服制劑的5.44倍，新的嚴(yán)重ADR占比是口服制劑的4.80倍。84例注射劑嚴(yán)重ADR病患中，49例危及生命，占58.33%。與口服制劑相比，注射劑臨床表現(xiàn)嚴(yán)重，主要為過敏反應(yīng)（22例），提示在初次使用清開靈注射劑時(shí)要密切觀察，感覺不適時(shí)，應(yīng)及時(shí)告訴醫(yī)護(hù)人員，同時(shí)易過敏體質(zhì)患者在使用前可先進(jìn)行皮膚過敏試驗(yàn)，確認(rèn)結(jié)果為陰性時(shí)再進(jìn)行輸液，以減少ADR的發(fā)生。同時(shí)醫(yī)護(hù)人員應(yīng)做好預(yù)防和急救措施[10]。

3.4 合理用藥建議

注射劑通過靜脈注射可直接進(jìn)入血循環(huán)，不受消化系統(tǒng)及食物的影響，因而具有吸收快、作用迅速、劑量準(zhǔn)確、作用可靠的優(yōu)點(diǎn)，更適于搶救危重病癥。但中藥制劑藥味較多，成分復(fù)雜，各成分之間的相互作用尚不明確，因而發(fā)生ADR的后果較口服制劑嚴(yán)重。因此在臨床使用中，應(yīng)嚴(yán)格遵循中醫(yī)的辨證論治，盡量減少不同藥物的聯(lián)合應(yīng)用，嚴(yán)格遵循“安全、合理、有效”的用藥原則[11-14]。