紅細胞分布寬度對急性腦梗死患者預后的臨床意義

潘曉帆，秦琳，周其達，郭強，董萬利

（1.蘇州大學附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 蘇州 215006；2.東南大學附屬中大醫(yī)院無錫分院 神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 無錫 214105；3.蘇州大學附屬第一醫(yī)院 重癥醫(yī)學科，江蘇 蘇州 215006）

卒中是一種急性腦血管疾病，其特點為致殘率、病死率及復發(fā)率均高[1]。以急性腦梗死（acute cerebral infarction,ACI）為代表的缺血性腦卒中發(fā)病率逐年升高[2]。隨著生活習慣的改變及生活水平的提高，ACI 的發(fā)病率逐年升高[3]。其發(fā)病的病理學基礎(chǔ)為腦血管的急性阻斷造成下游腦組織發(fā)生缺血、缺氧，進一步軟化甚至壞死[4]。而動脈粥樣硬化的形成導致管腔狹窄及栓子脫落造成梗死，更是首要因素[5]。由ACI 導致的猝死、致殘率始終居高不下，但迄今沒有一個準確的評價指標[6-7]。

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width,RDW）與一些炎癥因子的表達存在一定的相關(guān)性[8]，如紅細胞沉降率、高敏C 反應蛋白（high sensitive C reactive protein,hs-CRP）及白細胞介素-10 等炎癥因子，被認為是炎癥反應的評價指標[9]。RDW 反映了紅細胞的變異性，以往觀點認為，RDW的增高表現(xiàn)為機體炎癥水平的升高、氧化應激增強。炎癥因子的過表達以及氧化水平的升高使得在鐵蛋白形成過程中受到干預，從而干預紅細胞生成，使得大量未成熟紅細胞被釋放[10]。

血流的再通恢復缺血部位的血液、氧供應，從而終止局部腦細胞的死亡以及組織的損傷。但即使血流恢復，仍有很大可能造成患者的神經(jīng)功能缺失，甚至生活不能完全自理。與此同時出現(xiàn)的并發(fā)癥，如出血性轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation,HT）及多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndr,MODS），嚴重威脅人類的生命健康。如何精準治療，對不同患者實施更有效的治療方案，從而提高患者預后水平，減少并發(fā)癥的發(fā)生正是目前研究的難題?，F(xiàn)急需一種評價機制，用來評估患者病情嚴重程度及預后風險。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2015年2月—2018年3月初次就診于東南大學附屬中大醫(yī)院無錫分院神經(jīng)內(nèi)科患者共267 例。所有患者根據(jù)急性腦梗死診斷標準確診，經(jīng)由CT 或MRI 證實，所有患者未合并其他嚴重疾病，發(fā)病前8 周內(nèi)均無外科手術(shù)或重大創(chuàng)傷史，期間未服用華法林或低分子肝素等抗凝藥物，未服用抗氧化劑、抗生素藥物、免疫抑制劑等。所用患者入院后常規(guī)給予吸氧、擴容、降顱壓、改善腦部循環(huán)等支持治療。根據(jù)患者血清中RDW 的水平分為較高組78 例（RDW＞15%），較低組189 例（RDW ≤15%），合稱為觀察組（267 例）。同時設(shè)立對照組，即健康人群30 例。

1.2 一般資料

根據(jù)患者入院記錄收集一般信息，如年齡、性別、身高、體重指（BMI）數(shù)、血壓水平等。BMI=體重（kg）/身高2（m2）（正常值18.5～24.99）；測量靜息血壓水平，取右側(cè)上肢血壓，于早起后安靜狀態(tài)下用水銀血壓計測量，取3 次測量的平均數(shù)進行統(tǒng)計（正常收縮壓＞90～＜140 mmHg，正常舒張壓＞60～＜90 mmHg）。

1.3 血生化指標及預后評估

患者入院后，于第2 天清晨空腹采取靜脈血，檢測患者同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）、基質(zhì)金屬蛋 白 酶-9（matrix metalloproteinase-9,MMP-9）、hs-CRP、RDW 等指標。所有標本采用羅氏Cobas 8000c701 全自動生化分析儀（瑞士羅氏診斷公司）?；颊呷朐杭俺鲈簳r均進行神經(jīng)功能缺損量表（National Institute of Health stroke scale,NIHSS）評分和日常生 活 活動（activities of daily living,ADL）評分，≤20 分為完全殘疾，21～40 分為需要很大幫助，41～60 分為需要少量幫助，＞60 分為基本自理。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料的比較

兩組患者基本資料的比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。觀察組RDW 水平較對照組高，同時Hcy、MMP-9 及hs-CRP 水平亦較對照組也升高，見表1。

2.2 RDW 不同水平組并發(fā)癥發(fā)生率的比較

通過CT 或者MRI 對患者進行檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，267 例ACI 患者中，發(fā)生HT36 例（13.5%），而發(fā)生MODS 11 例（4.12%）。不同RDW 水平組比較發(fā)現(xiàn)，RDW較高組HT的發(fā)生率（20.5%）與RDW 較低組（10.6%）比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=2.291，P=0.001），RDW 較高組高于RDW 較低組；但RDW 較高組發(fā)生MODS的發(fā)生率（3.85%）與RDW 較低組（4.23%）比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.355，P=0.537）。

2.3 RDW 不同水平組治療前后NIHSS、ADL、MMP-9、Hcy 及hs-CRP 水平的比較

利用NIHSS 及ADL 對所有患者進行評估。同時檢測MMP-9、Hcy 及hs-CRP 的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療前的RDW 較高組MMP-9、Hcy 及hs-CRP 指標與RDW 較低組比較，RDW 較高組更高（t=6.558、5.922和12.766，均P=0.000），而NIHSS 與ADL 評分差異無統(tǒng)計學意義（t=-0.445 和-0.394，P=0.657 和0.694）；相比治療前，治療后無論RDW 較高組還是較低組，患 者MMP-9、Hcy 及hs-CRP水平均降低，NIHSS評分降低，ADL 評分增加，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后RDW 較低組MMP-9、Hcy 及hs-CRP水平較RDW 較高組更低，RDW 較低組患者預后更好（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組一般資料的比較 （±s）

表1 兩組一般資料的比較 （±s）

組別 nHcy/（μmol/L） BMI/（kg/m2） MMP-9/（μg/L） TG/（mmol/L） hs-CRP/（mg/L） RDW/% LDL-C/（mmol/L）觀察組 267 22.71±5.62 26.12±7.14 251.72±51.23 1.77±0.92 14.01±3.21 19.57±4.19 3.43±1.91對照組 30 8.77±2.93 23.01±4.12 65.33±17.16 1.11±0.56 0.57±0.13 13.14±1.72 1.27±1.27 t 值 9.124 11.819 12.186 0.445 1.374 2.722 0.675 P 值 0.001 0.012 0.001 0.017 0.001 0.001 0.001

表2 預后評分及危險因素水平與RDW 水平之間的關(guān)系 （±s）

表2 預后評分及危險因素水平與RDW 水平之間的關(guān)系 （±s）

注：1）與RDW 較低組治療后比較，P＜0.05；2）與RDW 較高組治療前比較，P＜0.05

組別 nNIHSS ADL MMP-9/（μg/L） Hcy/（μmol/L） hs-CRP/（mg/L）RDW 較低組 189 治療前 23.17±6.12 26.21±5.17 231.19±44.21 20.15±4.61 12.51±2.28 治療后 9.27±2.16 57.51±9.97 114.72±41.73 9.31±2.64 4.33±1.24 t 值 8.205 6.214 16.309 8.786 4.362 P 值 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 RDW 較高組 78 治療前 22.81±5.76 25.92±6.12 268.89±54.13 24.41±5.32 16.77±2.91 治療后 14.62±3.121）2） 41.76±12.121）2） 149.43±50.631）2） 14.39±3.611）2） 7.11±1.911）2） t 值 5.227 4.204 14.089 6.623 7.208 P 值 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001

3 討論

腦卒中是一種急性腦血管病，以高致殘率、高致死率及高復發(fā)率為人們熟知。近些年來，隨著人們生活水平的提高，以及生活習慣的改變，腦卒中的發(fā)病率逐年上升，已超過腫瘤以及心血管疾病[11]。尤其隨著老齡化的逐步進展，腦卒中對人們的健康、生活質(zhì)量以及社會經(jīng)濟又是一大挑戰(zhàn)。腦卒中患者中，據(jù)調(diào)查有接近70%的患者出現(xiàn)不同程度的生活能力缺陷，導致生活無法完全自理。而ACI 作為腦卒中發(fā)病最高的分支，更是給患者及家庭帶來沉重的經(jīng)濟負擔，已成為我國重大的公共衛(wèi)生問題。如何早識別、早預防、早評估，是所有研究者的核心問題。

ACI 最主要的病理特征為血管阻塞導致所支配區(qū)域出現(xiàn)缺血、缺氧，而造成腦組織的軟化以及損害。動脈粥樣硬化的形成更是ACI 最基礎(chǔ)的致病原因之一[12]。動脈粥樣硬化的形成，往往容易使得血管堵塞，血流量減少，造成腦組織的慢性缺血。而血栓的不穩(wěn)定甚至脫落更為患者帶來致命的威脅。目前針對ACI患者急性期，仍以溶栓治療為首選方案，抗凝以及溶栓藥物使得腦血管中脫落及栓塞的栓子溶解，從而達到血管再通。血管再通得越早，那么腦組織的損傷越能得到更早的挽救，也能恢復更多的神經(jīng)功能[13]。目前主要采用的溶栓藥物，經(jīng)過數(shù)10年的發(fā)展，第1 代以鏈霉素（Streptokinase,SK）和尿激酶（Urokinase,UK）為代表，第2 代則為重組組織型纖溶酶原激活劑（rtPA）。它們優(yōu)勢各異，均使用于搶救ACI 患者的第一線[13-14]。但即使搶救得再及時，患者由于梗死面積不同、位置不同往往預后不良。所以，預防疾病發(fā)生以及提高患者預后成為研究之重。

血壓管理以及血脂的調(diào)控往往被認定是預防疾病發(fā)作以及復發(fā)的重要手段。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，血脂水平的調(diào)控往往能夠穩(wěn)定粥樣斑塊的進展，并且避免栓子的脫落[15]。血壓的穩(wěn)定管理更是能夠有效降低疾病的發(fā)生率，但本研究仍缺乏一種能夠評估疾病嚴重程度的指標。ACI 發(fā)作時，CT 與MRI 的表現(xiàn)均有一定程度的局限性，需要長時間才得以反應出來，往往拖延診治的實施，與此同時，也無法做到精準評估以及個體化治療。hs-CRP 作為一種非特異性的炎性指標，作為動脈粥樣硬化的危險因素，其持續(xù)性增高往往意味動脈粥樣硬化在發(fā)展，并且也預示著與ACI 的發(fā)生、發(fā)展有促進作用[16]。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，MODS 的發(fā)生、發(fā)展也與hs-CRP 的持續(xù)升高也有密切的關(guān)系，MODS往往發(fā)生在急性疾病中，意味著同時或者相繼并發(fā)多個器官或系統(tǒng)的功能障礙，MODS 作為危重患者的重要死因，已引起臨床的高度重視[17]。因此，有效防治MODS 正是ACI 患者早期救治的重要環(huán)節(jié)，可惜迄今尚未找到能夠準確評價其發(fā)生率以及危險因素的評價指標。HT 作為腦梗死患者急性期最常見的并發(fā)癥之一，大多數(shù)為繼發(fā)性出血，但倘若出現(xiàn)大面積的梗死以及多灶性的出血，即可威脅到患者的生命安全。大面積的腦梗死正是導致HT 發(fā)生最危險的因素之一，迄今也沒有一種客觀的評價指標，可以列為HT 發(fā)生的獨立危險因素[18]。

RDW 作為外周紅細胞體積異質(zhì)性反應的重要參數(shù)，往往代表紅細胞因不同原因誘導而成的變異程度?，F(xiàn)在越來越多的研究證實，RDW 與某些疾病息息相關(guān)，如急性冠狀動脈綜合征、腦卒中、血栓形成等，但是詳細機制尚未明確[19-20]。血常規(guī)作為醫(yī)學檢查中最起初的一項，大多數(shù)反映紅細胞、白細胞、血小板數(shù)量變化以及形態(tài)功能的改變，其中也包含RDW 的水平。有研究證實，紅細胞的細胞膜上的膽固醇酯，是AS 發(fā)生、發(fā)展的重要參與者，紅細胞的浸潤以及滲透，使得炎癥反應加重以及氧化應激水平升高，從而促使粥樣斑塊穩(wěn)定性遭到破壞，可以誘使斑塊破裂，引發(fā)事件的發(fā)生[19]。本研究嘗試將RDW 的不同水平與ACI 發(fā)生后的預后水平以及并發(fā)癥的發(fā)生率進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比正常人群，ACI 患者的血清RDW 水平與其余相關(guān)危險因素，如Hcy、MMP-9及hs-CRP 均更高；與此同時，以HT 為代表的并發(fā)癥，RDW 水平較高組相比較低組發(fā)生率更高；再將NIHSS 及ADL 與RDW 進行對比分析，發(fā)現(xiàn)隨著RDW 水平的增高，預后更差。

綜上所述，通過RDW 水平與ACI 患者并發(fā)癥發(fā)生率以及預后水平關(guān)系的研究，為臨床評價ACI 作為評估預后的重要指標以及防止并發(fā)癥發(fā)生提供了新的思路。發(fā)現(xiàn)RDW 的水平升高，能夠提高ACI 患者并發(fā)癥HT 的發(fā)生率，與此同時，影響患者的預后水平。但本研究仍存在許多不足之處，譬如對患者隨訪不夠，可以將患者再入院以及病死率作為重要評價，同時擴大樣本量，采用多中心研究，在分組時利用雙盲，避免選擇性偏倚。與此同時應該設(shè)立基礎(chǔ)實驗，用以探索詳細機制。