李向萌，白風(fēng)霞， 張海松，代曉莉，鄒丹丹，李林倩

(河北大學(xué)附屬醫(yī)院,河北保定071000)

全球每年有超過(guò)10萬(wàn)人死于腎癌,其中>90%的患者為腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma, RCC)。RCC分別占男、女惡性腫瘤發(fā)病數(shù)的第7、9位[1]。流行病學(xué)調(diào)查[2]顯示，腎細(xì)胞癌在我國(guó)泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤中占第2位，僅次于膀胱腫瘤，占成人惡性腫瘤的2%～3%、小兒惡性腫瘤的20%左右。因此，了解腎細(xì)胞癌患者術(shù)后生存的影響因素，對(duì)指導(dǎo)臨床診療、術(shù)后管理，提高患者生存率有重大意義。我國(guó)目前對(duì)腎癌患者術(shù)后的生存情況多處于單因素研究，仍缺乏大樣本、長(zhǎng)期隨訪、多因素的臨床研究。我們對(duì)腎細(xì)胞癌患者術(shù)后生存情況進(jìn)行了為期8 a隨訪觀察，分析其術(shù)后生存的迎影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年6月～2016年6月河北大學(xué)附屬醫(yī)院收治并行手術(shù)治療經(jīng)病理診斷為腎細(xì)胞癌的176例患者，男123例，女53例，男女患病比例為2.32:1，年齡29～80(57.1±1.4)歲；其中有吸煙嗜好(吸煙超過(guò)6月，且每天平均>1支)66例，有飲酒嗜好(飲酒超過(guò)6月，且每天平均純酒精>30 g)57例；參考中國(guó)2010版高血壓防治指南中的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]患高血壓93例；患糖尿病33例[4]；腫瘤最大直徑1.2～15 cm；病理類型透明細(xì)胞癌148例，乳頭狀細(xì)胞癌10例，嫌色細(xì)胞癌6例，混合細(xì)胞癌6例，少見(jiàn)類型6例(包括多房性囊性腎細(xì)胞癌3例，梭型細(xì)胞癌2例，腎平滑肌肉瘤1例)；根據(jù)第七版AJCC 癌癥分期標(biāo)準(zhǔn)[5]的TNM分期為Ⅰ期114例，Ⅱ期40例，Ⅲ期20例，Ⅳ期2例；根據(jù)2015版中國(guó)腎癌診治指南標(biāo)準(zhǔn)[6]的Fuhrman分級(jí)Ⅰ級(jí)24例，Ⅱ級(jí)114例，Ⅲ級(jí)27例，Ⅳ級(jí)11例；手術(shù)方式為開(kāi)放性腎癌根治性切除術(shù)22例，開(kāi)放性腎癌部分切除術(shù)6例，經(jīng)腹腔鏡腎癌根治性切除術(shù)124例，經(jīng)腹腔鏡腎癌部分切除術(shù)24例。納入標(biāo)準(zhǔn)：病史、臨床及病理資料詳實(shí)完善，所有患者均經(jīng)手術(shù)治療，且術(shù)后病理示腎細(xì)胞癌；獲得準(zhǔn)確術(shù)后隨訪，有確切的起始日期、終點(diǎn)日期和終點(diǎn)上生存狀態(tài)；獲得患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：住院期間病歷資料不完整；隨訪資料不完整，或因電話關(guān)機(jī)、拒答、停機(jī)等原因失訪。

1.2 資料收集及隨訪方法 收集176例患者的臨床資料，包括性別、年齡、吸煙嗜好、飲酒嗜好、腫瘤側(cè)別、腫瘤最大直徑、病理類型、TNM分期、Fuhrman分級(jí)、手術(shù)方式、術(shù)中出血、手術(shù)時(shí)間、有無(wú)合并疾病(糖尿病、高血壓)、手術(shù)前化驗(yàn)結(jié)果(肌酐水平、胱抑素水平、β2-微球蛋白水平、腎小球?yàn)V過(guò)率估值、是否伴有血尿、是否伴有蛋白尿)。

隨訪至2018年6月，隨訪頻率為每月1次，隨訪內(nèi)容應(yīng)主要包括最近一個(gè)月有無(wú)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查并記錄結(jié)果、有無(wú)臨床不適癥狀、生存狀態(tài)及死亡原因等情況，并建立隨訪表。以電話隨訪及門(mén)診隨訪為主要隨訪方式，完整填寫(xiě)隨訪表，對(duì)電話關(guān)機(jī)、停機(jī)患者進(jìn)行入戶隨訪。經(jīng)入戶隨訪仍無(wú)法獲取隨訪資料時(shí)記為失訪。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。預(yù)后分析采用壽命表法進(jìn)行單因素分析與建立二元Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，確立影響腎細(xì)胞癌術(shù)后預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

176例患者資料完整且獲得隨訪者175例，失訪1例，隨訪率99%。隨訪時(shí)間1～98個(gè)月?；颊咝g(shù)后1、3、5年生存率分別是92.6%、84.6%、80.0%，平均生存期為80.7個(gè)月。在36例死亡患者中，因腎癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移死亡33例，因腎衰合并心衰死亡2例，因急性心梗死亡1例。

腎細(xì)胞癌患者術(shù)后生存與年齡、糖尿病、腫瘤最大直徑、TNM分期、Fuhrman分級(jí)、病理類型、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、術(shù)前存在血尿、術(shù)前eGFR水平、術(shù)前β2-微球蛋白水平有關(guān)(P均<0.05)；而與性別、吸煙嗜好、飲酒嗜好、高血壓、腫瘤側(cè)別、術(shù)中出血、術(shù)前存在蛋白尿、術(shù)前血肌酐水平、術(shù)前胱抑素水平等9無(wú)關(guān)(P均>0.05)。

建立二元Logistic回歸模型，經(jīng)Hosmer -Lemeshow檢驗(yàn)值為0.861，模型擬合度高。多因素分析結(jié)果顯示：腎細(xì)胞癌術(shù)后生存期與糖尿病、TNM分期、Fuhrman分級(jí)、術(shù)前存在血尿有關(guān)(95%CI分別為0.039～0.537,0.135～0.779,0.605～0.938,0.353～0.965,P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 腎細(xì)胞癌患者術(shù)后生存的危險(xiǎn)因素分析結(jié)果

3 討論

早期腎癌的檢出率較前升高，腎癌的預(yù)后越來(lái)越受到關(guān)注[7]。RCC治療方法很多，手術(shù)切除術(shù)是局限性RCC的首選治療方法，包括根治性腎切除和部分腎切除，并依據(jù)腎癌TNM分期系統(tǒng)選擇手術(shù)方式[8]。雖然RCC可以通過(guò)手術(shù)完全切除，但術(shù)后仍會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)率1.1%～6.0%[9]，并導(dǎo)致癌癥相關(guān)的死亡事件發(fā)生[10]。本研究中，因腎衰合并心衰死亡2例，其原因可能與手術(shù)切除腫瘤時(shí)部分正常腎組織也被連帶切除，并且隨著年齡的增長(zhǎng)腎臟體積逐漸縮小，皮質(zhì)變薄，腎小球單位減少，腎小球變性、硬化，基底膜增厚，腎小管細(xì)胞數(shù)量減少，上皮細(xì)胞萎縮，彈性纖維增多，內(nèi)膜增厚，這些因素共同增加了慢性腎臟病不良相關(guān)事件的發(fā)生率[11]。本研究對(duì)可能影響腎細(xì)胞癌患者術(shù)后的生存的多種因素進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)?？赡苡绊懩I細(xì)胞癌患者術(shù)后生存的因素很多，本研究結(jié)果顯示,糖尿病、TNM分期、Fuhrman分級(jí)、術(shù)前存在血尿是RCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

許多研究[12]顯示，腎細(xì)胞癌的發(fā)病率存在性別差異，本研究男女患病比例為2.32:1，男性患者較女性患者發(fā)病率兩倍余，其原因可能與男性大量抽煙、酗酒，社會(huì)工作繁重，精神壓力較大等因素有關(guān)。本研究顯示腎細(xì)胞癌患者，發(fā)病年齡(57.1±1.4)歲。有研究顯示年齡是腎癌術(shù)后腎功能主要影響因素之一，尤其65歲以上患者術(shù)后腎功能下降顯著[13]。

糖尿病和腎細(xì)胞癌患者生存之間的關(guān)系，許多研究的結(jié)果并不一致。2型糖尿病和腎細(xì)胞癌的發(fā)生及發(fā)展有聯(lián)系，許多關(guān)于胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factors, IGFs)對(duì)RCC影響逐漸受到關(guān)注。此外，炎細(xì)胞因子、活性氧和脂質(zhì)過(guò)氧化的激活是糖尿病促進(jìn)癌癥發(fā)生、發(fā)展的主要原因，合并糖尿病的RCC患者比單純RCC的預(yù)后要差，糖尿病既影響RCC的發(fā)生，又是RCC進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。Lee等[14]研究了1 581例腎細(xì)胞癌患者的臨床資料后發(fā)現(xiàn)，其中合并糖尿病者185例，分析顯示糖尿病為腎細(xì)胞癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。本研究進(jìn)一步經(jīng)過(guò)二元Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析提示，糖尿病為腎細(xì)胞癌患者術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，在合并糖尿病的腎細(xì)胞癌患者術(shù)后管理過(guò)程中，應(yīng)更注意血糖的控制。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，行手術(shù)治療的腎細(xì)胞癌患者中，糖尿病患病率18.75%。腎細(xì)胞癌患者中糖尿病患病率高于普通人群，其他研究[15]報(bào)道中也有類似現(xiàn)象，但其發(fā)生原因目前尚不明確。本研究進(jìn)行多因素分析結(jié)果顯示，糖尿病是腎細(xì)胞癌手術(shù)患者總生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并且高糖化血紅蛋白可以獨(dú)立預(yù)測(cè)術(shù)后病情進(jìn)展情況。

有研究[16]表明，腎細(xì)胞癌組織病理類型與腎癌的預(yù)后相關(guān)，腎透明細(xì)胞癌較乳頭狀細(xì)胞癌及嫌色細(xì)胞癌預(yù)后更差。本研究結(jié)果表明，TNM分期、Fuhrman分級(jí)、病理類型3個(gè)因素中，前兩者為腎細(xì)胞癌患者術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而腎癌病理類型，僅為腎細(xì)胞癌患者術(shù)后生存的危險(xiǎn)因素，并非獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可以認(rèn)為腎癌病理類型對(duì)腎細(xì)胞癌患者術(shù)后生存的影響，可能是其他各因素交互作用的結(jié)果。為了評(píng)估Fuhrman分級(jí)RCC腫瘤特異性生存率和總體生存率的影響，Borgmann等[17]收集了歐洲和北美18個(gè)中心經(jīng)根治性腎切除或部分腎切除術(shù)后組織病理學(xué)資料，結(jié)果顯示Fuhrman分級(jí)是影響RCC患者術(shù)后生存的重要因素。

一項(xiàng)納入了1 352 例T1a～T2b腎癌患者的研究[18]表明血尿?yàn)槟I癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其研究樣本量大，可信度高，但并未納入T3～T4以及有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或腎外轉(zhuǎn)移的患者。本研究患者涵蓋不同TNM分期，結(jié)果表明初診時(shí)存在血尿?yàn)槟I細(xì)胞癌患者術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。關(guān)于術(shù)前存在血尿降低RCC患者術(shù)后生存率的研究尚較少，機(jī)制仍不明確，有待進(jìn)一步研究。

本研究隨訪時(shí)間長(zhǎng)，樣本量大，隨訪率高(隨訪率99%)，但同時(shí)應(yīng)認(rèn)識(shí)到隨訪可能存在記憶偏倚，其中各影響因素之間的關(guān)系及各組間構(gòu)成因素的關(guān)系仍有待日后進(jìn)一步的亞組分析。腎細(xì)胞癌是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，腎細(xì)胞癌患者術(shù)后生存情況也隨地區(qū)不同、種群不同，因遺傳背景和生活習(xí)慣的差異而不盡相同。本研究為單中心研究，仍有待開(kāi)展多中心研究以更全面、更系統(tǒng)地分析影響腎細(xì)胞癌術(shù)后生存的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，糖尿病、TNM分期、Fuhrman分級(jí)、術(shù)前存在血尿?yàn)橛绊懩I細(xì)胞癌患者術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?；加刑悄虿〉哪I細(xì)胞癌患者術(shù)后應(yīng)重視控制血糖水平；對(duì)TNM分期與Fuhrman分級(jí)級(jí)別較高、存在血尿的腎細(xì)胞癌患者，建議采用一些更加優(yōu)化的治療策略，同時(shí)可以選用更密切的隨訪，以期更早的發(fā)現(xiàn)腎癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移情況，延長(zhǎng)腎細(xì)胞癌患者術(shù)后生存時(shí)間。