張瑋藝，黃光

心源性卒中的預(yù)防一直是國內(nèi)外研究關(guān)注的焦點(diǎn)，心房顫動（atrial fibrillation，AF）是引起心源性卒中的主要原因，近年來，一些隨機(jī)對照試驗研究了左心耳封堵（left atrial appendage occlusion，LAAO）與降低AF患者卒中風(fēng)險的關(guān)系，提示LAAO在預(yù)防AF患者卒中方面不劣于華法林。這些研究取得了較大進(jìn)展，同時也引起了一些爭議。本文就目前LAAO與預(yù)防AF患者卒中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 左心耳封堵術(shù)的價值及方法

圖1 切除后的左心耳及左心耳內(nèi)血栓[1]

AF是最常見的心律失常，是引起心源性卒中的主要原因。由于心源性卒中的治療效果相對更差，其預(yù)防成為國內(nèi)外研究關(guān)注的焦點(diǎn)[1]。AF患者的心房內(nèi)易產(chǎn)生血栓，90%以上的非瓣膜性心房顫動（nonvavular atrial fibrillation，NVAF）患者的血栓來源于左心耳（圖1）[2-3]。既往AF患者預(yù)防卒中的方法主要是抗凝治療，但臨床觀察發(fā)現(xiàn)，40%以上的AF患者在發(fā)作期間無癥狀，這些AF患者未能接受抗凝治療，卒中風(fēng)險較高[4-5]。對能夠及時發(fā)現(xiàn)的AF患者，由于出血風(fēng)險或抗凝禁忌證，30%～50%的患者無法啟動長期抗凝治療[6]。而在可以抗凝治療的患者中，只有50%以下的患者能夠堅持長期用藥[7]。此外，仍有部分患者即使規(guī)律抗凝治療，由于抗凝藥物血藥濃度的波動，患者仍處于卒中的高危狀態(tài)[8-9]。因此，對于那些無法抗凝治療或者除抗凝治療之外還需要進(jìn)一步降低卒中風(fēng)險的AF患者，LAAO可能是一種較理想的補(bǔ)充或替代方案。

目前已報道多種LAAO方法（圖2）。最初，W.Dudley Johnson等[2]在胸腔鏡下切除左心耳，此后逐漸采用微創(chuàng)方法，包括左心耳切除/結(jié)扎術(shù)、經(jīng)皮LAAO[9-11]。有研究顯示，與左心耳切除術(shù)相比，LAAO更加安全有效[12]。

2 左心耳封堵的有效性和安全性

2.1 左心耳封堵的有效性

2.1.1 左心耳封堵與華法林有效性的對比 近年來，多項隨機(jī)對照試驗對比了LAAO與華法林在預(yù)防AF患者卒中及其他栓塞事件方面的優(yōu)劣性，多數(shù)研究提示，LAAO在預(yù)防AF患者卒中方面，不劣于華法林治療，甚至在某些研究中優(yōu)于華法林治療。

2009年完成的WATCHMAN裝置LAAO預(yù)防心房顫動患者栓塞事件（WATCHMAN Left Atrial Appendage System for Embolic Protection in Patients with Atrial Fibrillation，PROTECT-AF）研究是第一項對比LAAO與華法林預(yù)防卒中、心血管死亡和系統(tǒng)性栓塞有效性的大型前瞻性多中心隨機(jī)對照研究[13]。該研究納入707例充血性心力衰竭、高血壓、年齡＞75歲，糖尿病、卒中或TIA病史（congestive heart failure，hypertension，age＞75，diabetes mellitus，prior stroke and TIA，CHADS2）評分≥1分的NVAF患者，隨機(jī)分配到LAAO組和華法林組。LAAO組術(shù)后需口服華法林45 d以促進(jìn)裝置內(nèi)皮化，通過經(jīng)食道超聲確認(rèn)左心耳完全封堵后，停用華法林。結(jié)果顯示，LAAO對比華法林的非劣效概率超過99.9%，即LAAO在預(yù)防卒中、心血管死亡和系統(tǒng)性栓塞的有效性不劣于華法林。

圖2 左心耳干預(yù)方法[1]

但是，該研究同時發(fā)現(xiàn)，LAAO組的不良安全事件發(fā)生率明顯高于華法林組，為進(jìn)一步評估LAAO對卒中預(yù)防的安全性和有效性，進(jìn)行了第二次試驗，即心房顫動患者應(yīng)用WATCHMAN裝置進(jìn)行LAAO與長期華法林治療的前瞻性隨機(jī)對照（Prospective Randomized Evaluation of the Watchman LAA Closure Device In Patients With Atrial Fibrillation Versus Long Term Warfarin Therapy，PREVAIL）試驗[14-15]。PREVAIL試驗保持了與PROTECT-AF類似的試驗設(shè)計，適當(dāng)?shù)男薷牧巳脒x標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果提示LAAO與華法林相比，在卒中、死亡率方面未達(dá)到非劣效性標(biāo)準(zhǔn)。但當(dāng)排除了圍手術(shù)期并發(fā)癥（術(shù)后7 d內(nèi)）的潛在混淆影響后，LAAO在預(yù)防卒中及死亡事件方面不劣于華法林。值得注意的是，該研究中卒中/系統(tǒng)性栓塞的總發(fā)生率顯著低于其他類似的大型臨床試驗，包括心房顫動患者長期抗凝治療的隨機(jī)評估研究（Randomized Evaluation of Longtermantieoagulant therapy，RE-LY）、心房顫動患者應(yīng)用阿哌沙班與卒中及其他栓塞事件研究（The Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation，ARISTOTLE）、利伐沙班與維生素K拮抗劑預(yù)防心房顫動患者卒中及栓塞事件對比研究（Rivaroxaban Once Daily，Oral，Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation，ROCKET AF）[16-18]。這可能與PREVAIL研究相對樣本量較小、卒中發(fā)生率較低有關(guān)。因此，由于總栓塞事件發(fā)生率較低，且隨訪時間較短，一些學(xué)者認(rèn)為PREVAIL研究佐證LAAO在預(yù)防AF患者卒中方面的有效性仍待考察。

2014年JAMA雜志發(fā)表了PROTECTAF研究平均隨訪3.8年的結(jié)果，進(jìn)一步佐證了LAAO預(yù)防AF后卒中的有效性。該研究結(jié)果提示LAAO不僅在預(yù)防卒中、心血管死亡和系統(tǒng)性栓塞方面不劣于華法林，甚至還達(dá)到了優(yōu)效的標(biāo)準(zhǔn)，LAAO組心血管死亡率及全因死亡率均低于華法林組[19]。

2017年，Vivek Y.Reddy等[20]對PROTECT-AF和PREVAIL試驗的受試者進(jìn)行了5年隨訪，結(jié)果提示，LAAO與華法林在預(yù)防卒中方面無顯著差異，但是致殘率或致死率遠(yuǎn)低于華法林。與華法林組相比，LAAO組出血性卒中發(fā)生率降低80%，全因死亡率降低27%，致殘性/致死性卒中發(fā)生率減少55%。

PROTECT-AF和PREVAIL兩項研究在置入封堵裝置初期均需口服華法林，左心耳完全閉塞后停用，針對于此，進(jìn)行了一項多中心、前瞻性非隨機(jī)的評估LAAO在華法林禁忌患者中的安全性和有效性（ASA Plavix Feasibility Study With Watchman Left Atrial Appendage Closure Technology，ASAP）研究，納入150例有華法林禁忌證的NVAF患者，LAAO術(shù)后未口服華法林，研究結(jié)果表明LAAO可以在無華法林過渡的情況下安全進(jìn)行[21]。

Sandeep R.Gangireddy等[22]將PROTECT-AF試驗與美國臨床登記協(xié)會（College of American Pathologists，CAP）研究中1623例心房顫動患者合并分析，通過綜合評估LAAO組發(fā)生栓塞、顱內(nèi)出血、全因死亡等主要不良事件的發(fā)生率，及其預(yù)防卒中的效力，計算出LAAO的臨床凈獲益，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LAAO的臨床凈獲益為1.73%/年，在CHADS2評分≥2分，尤其是存在缺血性卒中病史的患者中，LAAO的臨床凈獲益最大。

2.1.2 左心耳封堵術(shù)與新型口服抗凝藥對比目前關(guān)于LAAO與新型口服抗凝藥（novel oral anticoagulants，NOAC）對比的隨機(jī)性研究很少。2016年發(fā)表在BMJ的一篇關(guān)于LAAO與NOAC對比的Meta分析顯示，LAAO與NOAC栓塞事件率和死亡率相似，兩組總出血率相似[23]。但是，該Meta分析是以華法林作為橋梁，間接比較二者，這可能會影響結(jié)果的可靠性。目前一項評價LAAO與NOAC預(yù)防卒中方面非劣效性的大型前瞻性隨機(jī)性研究——高危AF患者應(yīng)用LAAO與新型抗凝藥（Interventional Left Atrial Appendage Closure vs.Novel Anticoagulation Agents in Highrisk Patients With Atrial Fibrillation，PRAGUE-17）[24]試驗正在進(jìn)行，該研究主要針對中至高危卒中風(fēng)險的NVAF患者人群。

上述大型隨機(jī)對照試驗均用Watchman作為LAA封堵裝置，也有部分非隨機(jī)性研究采用其他裝置，同樣證實了LAAO預(yù)防AF患者卒中的有效性[25]。

2.2 LAAO的安全性研究 PROTECT-AF研究結(jié)果提示，LAAO預(yù)防卒中、心血管死亡和系統(tǒng)性栓塞的有效性不低于華法林治療，但是不良安全事件，包括嚴(yán)重出血（如顱內(nèi)或消化道出血）或手術(shù)并發(fā)癥（嚴(yán)重的心包積液、裝置栓塞、手術(shù)相關(guān)卒中）的發(fā)生率高于華法林組，多發(fā)生于圍手術(shù)期（術(shù)后7 d內(nèi)）[13]。進(jìn)一步對無圍手術(shù)期并發(fā)癥的患者進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)該亞組中，LAAO的主要安全事件發(fā)生率低于華法林，研究者認(rèn)為圍手術(shù)期的并發(fā)癥可能對整體不良安全事件的發(fā)生率產(chǎn)生了較大影響。

在隨后進(jìn)行的PREVAIL研究中，LAAO組圍手術(shù)期的不良安全事件發(fā)生率符合預(yù)先設(shè)定的安全標(biāo)準(zhǔn)，上述并發(fā)癥的發(fā)生率從PROTECT-AF研究中的8.7%下降到4.2%，手術(shù)成功率從PROTECT-AF的90.9%增加到95.1%。研究結(jié)果提示隨著手術(shù)經(jīng)驗增加，LAAO的安全性已經(jīng)得到很大改善，可滿足臨床安全性要求[15]。

2018年發(fā)表在JAMA上的一篇大型回顧性研究提出了有爭議的結(jié)論。該研究納入接受心臟外科手術(shù)的患者共75 782例，部分患者在心臟外科手術(shù)同時接受LAAO，以減少長期卒中風(fēng)險，其中一些患者在術(shù)前并未發(fā)現(xiàn)AF。這種方法是否合理，結(jié)論還不確切[26]。該研究發(fā)現(xiàn)在既往有AF史的患者中，接受LAAO與卒中風(fēng)險降低、全因死亡率減少相關(guān)，但AF相關(guān)門診率、住院率升高。而在既往未發(fā)現(xiàn)AF的患者中，接受LAAO與術(shù)后新發(fā)AF的風(fēng)險增加相關(guān)，這可能與左心房充盈壓增加、炎癥和交感-迷走神經(jīng)失調(diào)導(dǎo)致的房性心律失常增加有關(guān)[27-28]。這提示LAAO可能對AF的發(fā)生及發(fā)展產(chǎn)生一定影響，需要進(jìn)一步研究論證。

3 展望

目前，LAAO預(yù)防卒中的前瞻性隨機(jī)研究均針對于NVAF患者，排除了風(fēng)濕性心臟病、機(jī)械瓣膜、心室功能嚴(yán)重降低或房間隔動脈瘤的人群。另外，左心耳產(chǎn)生約30%的心房利鈉肽，并可能影響左心房泵血功能、心臟的再生修復(fù)功能，而LAAO后左心耳功能的喪失是否具有臨床意義，尚未得到明確結(jié)論[29-30]。未來需要更大樣本量、更長隨訪時間的隨機(jī)性臨床試驗，進(jìn)一步評估LAAO在上述人群中的有效性及安全性。

綜上，多項大型多中心隨機(jī)對照試驗佐證了LAAO在預(yù)防AF患者卒中方面的有效性及安全性。2014年，中華醫(yī)學(xué)會心電生理和起搏分會制定了《左心耳干預(yù)預(yù)防心房顫動患者血栓栓塞事件：目前的認(rèn)識和建議》，進(jìn)一步推進(jìn)了LAAO在我國的規(guī)范化臨床應(yīng)用[31]。但目前更新的文獻(xiàn)提示，LAAO造成長期AF相關(guān)門診率和住院率升高，且可能對AF的發(fā)生及發(fā)展產(chǎn)生一定影響，未來指南的修訂也許需要將LAAO相關(guān)的健康利用率一并納入討論。我國LAAO起步較晚，但發(fā)展迅速，已研發(fā)出多種手術(shù)裝置，在臨床實踐中，重要的是嚴(yán)格把握LAAO適應(yīng)證，綜合長期獲益與風(fēng)險評估，準(zhǔn)確判斷適合進(jìn)行LAAO的患者人群。

【點(diǎn)睛】本文對左心耳封堵預(yù)防心房顫動患者卒中風(fēng)險的有效性、安全性的相關(guān)研究結(jié)果和結(jié)論進(jìn)行總結(jié)。