王 珍 陳鵬飛 王 偉

廣州中醫(yī)藥大學(xué)祈福醫(yī)院，廣東廣州 511495

鼻咽癌是一類來(lái)源于鼻咽部黏膜的惡性腫瘤，其疾病分布具有明顯的種族聚集性和地域性，據(jù)報(bào)道，我國(guó)鼻咽癌的發(fā)病率占全球的25/10 萬(wàn)，明顯高于世界平均水平（0.5 ～ 2）/10 萬(wàn)[1-2]。而在我國(guó)南方，特別廣東省是最高發(fā)的地區(qū)，每年約新增鼻咽癌患者1.12 萬(wàn)例，位于惡性腫瘤高發(fā)的第五位[3]。放射治療，尤其是三維適行調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合輔助化療已成為鼻咽癌的主要治療手段[4-5]，治療過(guò)程中最常見(jiàn)并發(fā)癥是放射性皮炎。一旦出現(xiàn)重度皮膚反應(yīng)多采用停止放射治療、休息及抗炎治療等對(duì)癥處理，影響患者生存率和腫瘤控制時(shí)間，如何減輕及防治皮膚的放射損傷，減少患者的痛苦，確保整個(gè)放療計(jì)劃能順利完成，成為放療工作者的一個(gè)重要任務(wù)。有研究顯示，醫(yī)用三氧橄欖油在防治放射性黏膜損傷中發(fā)揮一定療效[6-9]，本課題組前期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，三氧橄欖油可以誘導(dǎo)放療后受損延內(nèi)EGF、bFGF 的高表達(dá)，從而促進(jìn)大鼠放射性皮炎的愈合[10]。本研究在此基礎(chǔ)上比較三氧橄欖油和比亞芬對(duì)鼻咽癌患者放療后急性放射性皮膚損傷的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照第6 版UICC/AICC 診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)證據(jù)證實(shí)為鼻咽癌患者[11]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，病理學(xué)證實(shí)為鼻咽癌，且首次接受放射治療；（2）放療總劑量＞60Gy；（3）18 ～75 歲；（4）全身狀況Karnofsky（KPS）評(píng)分≥60 分；（5）知情同意參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并糖尿病或嚴(yán)重心、肝、腎、造血系統(tǒng)和神經(jīng)精神疾患者。（2）高過(guò)敏體質(zhì)者；（3）溝通有障礙、不合作者；（4）頸部此前曾接受過(guò)放療，頸部皮膚接受過(guò)激光或冷凍治療者。退出標(biāo)準(zhǔn)：（1）用藥期間出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)立即停用，不進(jìn)入結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析，但納入藥物安全性統(tǒng)計(jì)；（2）除頸部急性放射性皮炎因素外，因其他因素導(dǎo)致放療中斷超過(guò)一周者；（3）患者要求退出本研究者；（4）患者提前出院或轉(zhuǎn)科；（5）未按規(guī)定用藥或研究觀察過(guò)程中患者主觀癥狀評(píng)估表未能完成者。

根據(jù)Denise F.P 的計(jì)算公式計(jì)算樣本量，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，估計(jì)各組差異為中位效應(yīng)，假設(shè)η2=0.14，本研究取雙側(cè)α=0.05，查表得每組至少22 例，考慮到10%～20%的失訪率，確定每組為28 例。選取2016 年12 月～2018 年12 在本院住院接受放療的鼻咽癌患者56 例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為比亞芬組和三氧橄欖油組，每組28 例。其中比亞芬組：男18 例，女10 例，年齡31 ～72 歲，平均（46.8±11.7）歲，病理分型鱗狀細(xì)胞癌8 例，未分化非角化癌20 例，放射總劑量為（68.19±3.91）Gy。三氧橄欖油組：男17 例，女11 例，年齡36 ～69 歲，平均（47.9±10.4）歲，病理分型鱗狀細(xì)胞癌10 例，未分化非角化癌18 例，放射總劑量為（69.04±2.99）Gy。兩組患者一般資料（性別、年齡、病理類型、放射量）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

1.2 治療方法

兩組放療方案相同，均采用三維適形調(diào)強(qiáng)技術(shù)放療。第一階段56 ～60Gy 后，復(fù)查CT，縮野加量至鼻咽部70 ～78Gy，中位劑量70Gy；頸部有淋巴結(jié)腫大者，劑量60 ～70Gy；無(wú)頸部淋巴結(jié)腫大者，預(yù)防照射劑量56Gy。同期化療在放療的第1 ～ 14天，口服卡培他濱750 ～1500mg/m2，第28 ～ 42 天重復(fù)。各治療組從放療第一天開(kāi)始給予皮膚干預(yù)，分別于照射野部位（超出照射野皮膚范圍1 ～2cm）涂三氧橄欖油（廣州中醫(yī)藥大學(xué)祈福醫(yī)院三氧科制）和比亞芬（法國(guó)梅迪克斯制藥廠生產(chǎn)），3 次/d，放療期間于每日放療前4 小時(shí)停用，及時(shí)用毛巾或干紗布、干棉簽擦盡剩余藥物或清洗掉藥物。皮膚干預(yù)直至放療結(jié)束，期間均給予常規(guī)干預(yù)，指導(dǎo)所有納入對(duì)象保持照射部位局部皮膚干燥、清潔，不可涂用化妝品，忌用肥皂、香水等刺激性物品擦拭皮膚。內(nèi)衣和衣領(lǐng)應(yīng)柔軟干凈；避免陽(yáng)光直接暴曬，避免強(qiáng)風(fēng)、過(guò)熱、過(guò)冷等刺激；如出現(xiàn)瘙癢、脫屑、脫皮，嚴(yán)禁抓撓。可用溫?zé)崦磔p輕拍打止癢。

1.3 觀察指標(biāo)與標(biāo)準(zhǔn)

放療期間每周觀察患者頸部皮膚的改變狀況，完成急性放射性皮炎反應(yīng)評(píng)估表，并根據(jù)美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)放射野皮膚損傷進(jìn)行評(píng)級(jí)，每例患者觀察6 周，住院期間為避免同一病房?jī)?nèi)不同干預(yù)方法對(duì)不同組的患者產(chǎn)生影響，不同治療方法的病例不安排在同一病房，治療期間如患者出院，需納入對(duì)象返院配合進(jìn)行療效評(píng)估。

1.3.1 急性放射性皮炎反應(yīng)評(píng)估表 采用Noble Adams1999 年提出的急性放射性皮炎反應(yīng)評(píng)估表（The Radiation-Induced Skin Reaction Assessent Scale，RISRAS），每周評(píng)估頸部放射野皮膚1 次，共評(píng)估6 周。RISRAS 第一部分為患者主觀癥狀評(píng)估表，由患者填寫(xiě)。第二部分為醫(yī)務(wù)工作人員專業(yè)評(píng)分表，包括紅斑、干性脫皮、濕性脫皮、壞死4 項(xiàng)。最后由試驗(yàn)觀察員將兩個(gè)評(píng)分表的得分匯總到持續(xù)評(píng)估表，總分為0 ～28 分。

1.3.2 RTOG 急性放射性皮炎損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 每周采用國(guó)內(nèi)外廣泛使用的修訂版美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)放射野皮膚進(jìn)行評(píng)分。RTOG 急性放射性皮炎分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)共有5 級(jí)。0級(jí)：基本無(wú)變化；Ⅰ級(jí)：水皰，淡紅斑，毛發(fā)脫落，干性脫皮，出汗減少；Ⅱ級(jí)：觸痛，明顯紅斑，片狀濕性脫皮，中度水腫；Ⅲ級(jí)：除皮膚皺折處之外的融合性濕性脫皮，重度水腫；Ⅳ級(jí)：潰瘍，出血，壞死。

1.3.3 安全性指標(biāo) 觀察各組藥物是否會(huì)造成瘙癢、皮疹、發(fā)熱等不良反應(yīng)，記錄在一般資料登記表中。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

治療過(guò)程中，每組各有2 名患者脫失，比亞芬組有一例治療第四周拒絕使用藥物涂抹，其余3 名患者均為因個(gè)人原因中斷在我院的治療。

2.1 兩組患者放療后放射野皮膚RISRAS評(píng)分比較

放療后每周對(duì)放射野皮膚進(jìn)行RISRAS 評(píng)分，對(duì)總分進(jìn)行比較，第一周到第三周兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，自第四周開(kāi)始，三氧橄欖油組評(píng)分較比亞芬組降低（P ＜0.05），第五周和第六周兩組比較差異更明顯（P ＜0.01）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者放療后放射野皮膚RTOG分級(jí)比較

放療后，每周進(jìn)行放射野皮膚RTOG分級(jí)測(cè)評(píng)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)，放療后第五周和第六周，三氧橄欖油組皮膚損傷級(jí)別較比亞芬組有所改善，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表2 ～ 3。

表1 兩組患者放療后放射野皮膚RISRAS分級(jí)比較（，分）

表1 兩組患者放療后放射野皮膚RISRAS分級(jí)比較（，分）

組別 n 第1周 第2周 第3周 第4周 第5周 第6周比亞芬組 26 2.12±0.86 3.85±0.97 6.35±1.23 9.88±1.79 14.92±1.74 19.92±2.62三氧橄欖油組 26 1.73±0.72 3.69±0.79 5.85±1.01 8.58±1.14 12.62±2.39 16.92±2.13 t 1.740 0.629 1.603 3.136 3.985 4.525 P ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.01 ＜0.01

表2 兩組患者放療后第五周放射野皮膚RTOG分級(jí)比較[n（%）]

表3 兩組患者放療后第六周放射野皮膚RTOG分級(jí)比較[n（%）]

2.3 兩組患者安全性指標(biāo)比較

兩組中均有少量患者涂抹區(qū)出現(xiàn)皮膚輕度瘙癢，可耐受，不做特殊處理可自行緩解。兩組患者藥品涂抹區(qū)均未出現(xiàn)明顯藥物相關(guān)的紅疹和斑丘。

3 討論

放療可損傷皮膚的結(jié)構(gòu)，皮膚照射5Gy 就可形成紅斑，20 ～40Gy 可形成上皮剝脫及潰瘍[12]，特別是在皮膚較薄、皺褶多、汗腺和皮脂腺分泌較活躍、易于摩擦的頸部。其機(jī)制為電離輻射產(chǎn)生自由基和活性氧損傷基底層細(xì)胞，阻止基底層細(xì)胞分裂增殖、遷移及角化，從而發(fā)生放射性皮炎。臨床上嘗試多種外用皮膚保護(hù)劑預(yù)防放射性皮炎，或減少癥狀，如醫(yī)用射線保護(hù)劑、水基性乳膏、中藥類制劑、表皮生長(zhǎng)因子制劑、抗菌藥、激素類、維生素類等商品或院內(nèi)制劑，其中比亞芬是臨床最常使用的藥物，其主要成分為三乙醇胺，可促進(jìn)皮膚創(chuàng)傷愈合過(guò)程，減輕放射性皮炎癥狀，效果優(yōu)于燒傷膏、醫(yī)用射線保護(hù)劑等[13-15]，故本研究選擇比亞芬作為陽(yáng)性對(duì)照藥物。

三氧是一種強(qiáng)氧化劑，具有促進(jìn)紅細(xì)胞的代謝、非特異性地刺激免疫系統(tǒng)、促進(jìn)自由基的分解、殺菌消炎、的作用。文獻(xiàn)報(bào)道醫(yī)用三氧橄欖油在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)該制劑在促進(jìn)感染性創(chuàng)面愈合、糖尿病足缺血性皮膚損傷、壓瘡等方面發(fā)揮較佳的作用[16-18]。近年來(lái)逐漸有文獻(xiàn)報(bào)道三氧在放射性皮膚黏膜損傷方面也可發(fā)揮保護(hù)作用。毛玉榮等[6]研究發(fā)現(xiàn)免疫三氧直腸助氣聯(lián)合保留灌腸治療放射性腸炎的效果優(yōu)于單純保留灌腸組。董婷等[7]發(fā)現(xiàn)在陰道灌洗后再注入低濃度免疫三氧水治療放射性陰道炎的治愈率為88%，明顯高于放置保婦康栓組（治愈率56%）。對(duì)我院三氧包裹治療放射性皮膚損傷進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)三氧包裹和三氧鹽水沖洗可使20 例患者在3 ～10d 痊愈，治愈率100%，提示三氧制劑在防治放射性損傷方面有一定優(yōu)勢(shì)[9]。本課題組前期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，三氧橄欖油可以促進(jìn)大鼠放射性皮炎創(chuàng)面愈合，并上調(diào)受損組織內(nèi)EGF、bFGF 的高表達(dá)[8]。本研究在此基礎(chǔ)上比較三氧橄欖油和比亞芬對(duì)鼻咽癌患者放療后急性放射性皮膚損傷的臨床療效，結(jié)果顯示，醫(yī)用三氧油在防治鼻咽癌患者放療后急性放射性皮膚損傷方面優(yōu)于比亞芬，且三氧油制備簡(jiǎn)單、價(jià)格低廉、攜帶方便，更易于推廣應(yīng)用。