王宗敏，劉玥

（江蘇省藥品監(jiān)督管理局，江蘇 南京 210008）

2018年，江蘇省藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱省局）積極落實中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》和國務院辦公廳《關于改革完善仿制藥供應保障及使用政策的意見》，深入推進藥品審評審批制度改革各項措施，鼓勵藥品研發(fā)創(chuàng)新，助推醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，從源頭保障藥品的質(zhì)量與安全?，F(xiàn)對2018年江蘇省藥品注冊受理審批及注冊管理工作情況作匯總分析。

1 藥品注冊情況分析

1.1 藥品注冊受理

2018年江蘇省轄區(qū)內(nèi)企業(yè)向國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱國家局）申報藥品注冊申請（包括申報臨床、生產(chǎn)、國家局審批的補充申請）共724件（按受理號計），居全國第1（見圖1）[1]。省局受理的注冊申請共計2 138件，其中省局審批的藥品補充申請220件、省局備案的補充申請523件，藥品再注冊申請399件，醫(yī)療機構制劑（含再注冊、調(diào)劑、委托配制等）147件，省局行政許可受理中心受理研究用對照藥品一次性進口849件（見圖2）。

自2015年藥品審評審批制度改革以來，江蘇省藥品注冊申報更加趨于理性，品種結(jié)構更加優(yōu)化，藥物創(chuàng)新緊跟國際藥品研究前沿技術，能力水平顯著提升。2018年江蘇省企業(yè)申報的藥品注冊申請中，化藥新藥申請122件，占全國化藥新藥申請總數(shù)（372件）的32.8%，居全國第1，比2017年增長26.2%（見圖3）[2]。

化藥新藥的適應證主要集中在癌癥、感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等。江蘇豪森藥業(yè)申報的甲磺酸氟馬替尼為國內(nèi)首個報產(chǎn)的尼羅替尼分子結(jié)構優(yōu)化之后的第2代融合蛋白酪氨酸激酶抑制劑（Bcr-Abl TKI），擬用于費城染色體陽性的慢性髓性白血病患者治療，對肝腎功能、胰腺等器官的功能損傷明顯下降。

圖 2 2018年江蘇省受理藥品注冊申請的結(jié)構分布Figure 2 Categories of drug registration applications in Jiangsu province in 2018

圖 3 2018年各省（市）申報化藥新藥注冊情況Figure 3 Registration of new chemical drugs in different provinces(cities) in 2018

恒瑞醫(yī)藥申報的注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖是瑞馬唑侖的改鹽化合物，相比瑞馬唑侖具有更高的穩(wěn)定性，因其毒性低、臨床療效佳作為特優(yōu)藥品獲國家局藥品審評中心優(yōu)先審評。

在化藥申報企業(yè)中，恒瑞醫(yī)藥無論從受理號還是品種計，申報量均居全國第1，其次為正大天晴藥業(yè)集團

（見圖4、圖5）[2]。兩家企業(yè)化藥創(chuàng)新能力強，實力雄厚。

圖 4 2018年全國藥企化藥申報數(shù)量情況（按受理號計）Figure 4 Number of chemical drug registration by pharmaceutical enterprises in China（according to Acceptance No.）

圖 5 2018年全國藥企化藥申報數(shù)量情況（按品種計）Figure 5 Number of chemical drug registration by pharmaceutical enterprises in China（according to drug category）

2018年江蘇省企業(yè)申報生物制品申請40件，占全國（263件）申報生物制品申請總數(shù)的15.2%，比去年增長52%（見圖6）[2]。

圖 6 2018年各?。ㄊ校┥陥笊镏破沸滤幾郧闆rFigure 6 Registration application of new biological products in different provinces(cities) in 2018

江蘇省生物制品起步雖晚，但增長較快。2018年申報量已躍居全國第2，研發(fā)范圍覆蓋國內(nèi)外熱門靶點。2018年仍以申報臨床試驗為主，如恒瑞醫(yī)藥申報的SHR-1222注射液是一款靶向硬骨素（sclerostin）的單抗藥物，用于治療骨質(zhì)疏松癥，全球尚無同靶點藥物上市；信達生物制藥申報的IBI101是具有自主知識產(chǎn)權的腫瘤壞死因子受體超家族成員4（TNFRSF4/OX40）激動劑，擬用于治療多種實體腫瘤疾??；信達生物制藥申報的IBI318為針對程序性死亡受體1（PD-1）及腫瘤相關抗原（TAA）的一個未披露靶點的重組全人源抗程序性雙特異性抗體，有望為患者提供全新的臨床解決方案；東曜藥業(yè)申報的自主研發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物注射用TAA013擬用于治療表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳腺癌患者，國內(nèi)目前尚無治療該腫瘤的抗體偶聯(lián)藥物上市。2018年申報生產(chǎn)的品種明顯多于2017年，其中3個PD-1/PD-L1品種為國內(nèi)最先申報上市的產(chǎn)品，分別為信達生物制藥申報的信迪利單抗注射液、蘇州眾合生物申報的特瑞普利單抗注射液及恒瑞醫(yī)藥申報的注射用卡瑞利珠單抗，其中信迪利單抗注射液和特瑞普利單抗注射液已于2018年獲批上市；除此之外，江蘇吳中醫(yī)藥申報的1類創(chuàng)新藥重組人血管內(nèi)皮抑素注射液、信達生物制藥申報的生物類似藥阿達木單抗注射液均在審評中，可望近期獲批上市。

在生物制品申報企業(yè)中，信達生物制藥申報品種數(shù)量居全國第2，恒瑞醫(yī)藥申報量居全國并列第3（見圖7）[2]。信達生物制藥申報品種以治療用生物制品1類為主，涵蓋OX40、整合素相關蛋白（IAP/CD47）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、PD-1等抗腫瘤靶點。恒瑞醫(yī)藥申報品種均為治療用生物制品1類，適應證包括腫瘤、骨質(zhì)疏松癥、高膽固醇血癥。1類生物制品新藥申請中，恒瑞醫(yī)藥申報量居全國第1，信達生物居全國第2（見表1）[2]，彰顯了江蘇省生物制品的研發(fā)創(chuàng)新能力。

圖 7 2018年全國藥企生物制品申報數(shù)量情況（按品種計）Figure 7 Number of biological product registration bypharmaceutical enterprises in China（according to drug category）

表 1 2018年全國藥企1類生物藥申報數(shù)量情況Table 1 Number of class 1 biological product registration by pharmaceutical enterprises in China

1.2 藥品注冊檢驗

2018年省局共發(fā)出藥品注冊檢驗通知432次，江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院（以下簡稱省院）完成藥品注冊檢驗1 905批（含藥品輔料12批），占全年檢驗工作量的16%，相比2017年注冊檢驗量有所上升；全年共受理進口藥抽檢119批次，完成抽樣檢驗417件，占全年工作量的4%。2018年對藥品注冊檢驗發(fā)出不合格報告4份，其中藥品檢驗不合格項目主要有釋放度、粒徑、細菌內(nèi)毒素等；對進口藥品抽樣檢驗未發(fā)出不合格報告；注冊復核檢驗發(fā)現(xiàn)的問題主要是標準書寫不規(guī)范、方法學驗證資料不完整、檢驗項目設置不合理或限度不合適、方法重現(xiàn)性或耐用性差等。

一致性評價復核工作方面，省院分別于2018年4月和7月接受了厄貝沙坦片和利福平膠囊（共3個規(guī)格）的一致性評價復核工作，均在規(guī)定時間內(nèi)完成復核。對國家局一致性評價辦公室指定的10個品種（14個規(guī)格）進行復核檢驗，已完成6個。復核內(nèi)容包括：按核定的藥品標準全項目檢驗、樣品與參比制劑進行溶出曲線對比、有關物質(zhì)檢查方法復核等。

1.3 藥品技術審評

2018年，省局認證審評中心接收藥品生產(chǎn)技術轉(zhuǎn)讓申報資料14個品種，全年完成技術轉(zhuǎn)讓審評63個品種，完成數(shù)較去年增加近50%，其中上報省局32個（17個批準、15個不批準），全年有11個品種獲得國家局批準。接收藥品補充申請技術審評資料69個品種，其中51個品種為申請改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期，18個為變更直接接觸藥品的包裝材料；完成并上報省局59個品種（其中建議批準31個，建議不批準15個，申請單位主動提出撤回申請11個，退省局2個），申報數(shù)量和技術審評完成數(shù)量均為2017年的2倍。接收江蘇云陽藥業(yè)鹽酸普萘洛爾片、美洛昔康片等10個品種的上市許可持有人（MAH）申請資料技術審評，完成技術審評并上報省局9個品種。

1.4 藥品注冊審批

1.4.1 批準情況

2018年江蘇省共收到國家局藥品類批復件514件（按受理號計），獲批419件，批準率為81%，比2017年高9個百分點（見表2）。另有復審件6件，其中批準1件，批準率為17%。

批準件中，藥品注冊申請批準件215件，批準率為81%，其中批準臨床試驗141件，占66%，批準生產(chǎn)上市74件，占34%，批生產(chǎn)上市占比比2017年高2.2倍；藥品補充申請批準件204件，批準率為82%（見表3）。

表 2 2016—2018年江蘇省藥品注冊批準情況Table 2 Approval of drug registration application in Jiangsu province in 2016-2018

表 3 2018年江蘇省各類藥品注冊申請批準情況Table 3 Approval of different classes of drug registration applications in Jiangsu province in 2018

從批準的類別來看，2018年江蘇省獲批上市74個藥品（以藥品批準文號計，下同），占全國總數(shù)（896個）的8.3%；其中創(chuàng)新藥6個品種，7個批準文號，仿制藥67個批準文號。獲批品種涉及的適應證領域為：病毒感染、癌癥、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、皮膚五官科疾病等。2018年江蘇省獲批臨床試驗藥品有141個，占全國總數(shù)（1 077個）的13%，其中批臨床創(chuàng)新藥93個（見圖8）。

圖 8 2014—2018年江蘇省獲準臨床試驗和生產(chǎn)的注冊批件數(shù)Figure 8 Number of drugs with approval document on clinical trial or drug manufacturing license in Jiangsu province in 2014-2018

從批準的品種來看，近5年江蘇省新藥研發(fā)保持良好態(tài)勢，獲批新藥均超過仿制藥（見圖9）。2018年一批具有重要臨床價值的創(chuàng)新藥獲批上市，并實現(xiàn)了生物制品多年來零的突破。江蘇省自2000年以來，批準上市創(chuàng)新藥按通用名計共20個，按批準文號計共73個。近年來，江蘇省研發(fā)創(chuàng)新能力不斷提升，創(chuàng)新成果顯著。2018年，國家局批準上市創(chuàng)新藥有48個，除38個進口創(chuàng)新藥外，10個國產(chǎn)創(chuàng)新藥中有6個落戶江蘇[1]，分別為：南京前沿生物的國內(nèi)首個長效抗艾滋病新藥注射用艾博衛(wèi)泰、正大天晴的用于治療晚期非小細胞肺癌的鹽酸安羅替尼膠囊、恒瑞醫(yī)藥的用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的馬來酸吡咯替尼片和用于治療放化療相關中性粒細胞減少癥的硫培非格司亭注射液、蘇州眾合生物的用于治療黑色素瘤的特瑞普利單抗注射液、信達生物的用于治療霍奇金淋巴瘤的信迪利單抗注射液。其中，特瑞普利單抗注射液和信迪利單抗注射液為國內(nèi)最先獲批的PD-1/PD-L1類單抗產(chǎn)品。

圖9 2014—2018年江蘇省新藥和仿制藥批準情況Figure 9 Approval of new drugs and generics in Jiangsu province in 2014-2018

江蘇省生物制品研發(fā)生產(chǎn)呈現(xiàn)厚積薄發(fā)態(tài)勢，目前已有11個PD1/PD-L1類抗腫瘤生物藥獲批臨床，蘇州盛迪亞申報的卡瑞利珠單抗注射液和金迪克生物申報的流感病毒裂解疫苗（四價）已通過國家局生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，即將獲批上市，這些均將填補國內(nèi)市場空白。

1.4.2 退審情況

1.4.2.1 注冊申請國家局退審 2018年江蘇省共收到國家局藥品注冊申請退審件50件，其中企業(yè)自撤的有7件，因技術性原因退審的有43件。因技術性問題退審的主要原因有：1）產(chǎn)品臨床試驗不足以支持對疫苗免疫程序的改變以及聯(lián)合疫苗按所申請免疫程序接種后的有效性和安全性；2）減免臨床試驗的改劑型品種沒有與原劑型進行藥效或毒理對比試驗，研究資料存在重大缺陷；3）仿制藥申報品種與原研對比存在明顯種族敏感性差異，缺乏橋接國外安全有效性數(shù)據(jù)的基礎，現(xiàn)有數(shù)據(jù)缺乏合理性；4）企業(yè)研究結(jié)果與中檢院檢驗結(jié)果在晶型、HPLC鑒別、紫外鑒別方面不一致等。

1.4.2.2 補充申請國家局退審 2018年江蘇省共收到國家局補充申請退審件45件，其中企業(yè)自撤25件，因技術研究不充分退審20件。因技術性問題退審的主要原因有：1）產(chǎn)品所用關聯(lián)輔料未獲得進口注冊證，無合法來源的輔料；2）申報的新增規(guī)格較少使用，已上市規(guī)格可滿足臨床使用，申請理由不充足；3）未提供聯(lián)合用藥的非臨床藥代或安全性研究資料，非臨床研究資料不能支持開展臨床聯(lián)合用藥的安全性；4）雜質(zhì)研究和控制不符合《化學藥物雜質(zhì)研究的技術指導原則》技術要求，對滅菌工藝的篩選研究和驗證不完善，不能充分支持變更后滅菌工藝選擇的合理性等。

1.4.2.3 復審件國家局退審 2018年江蘇省共收到國家局復審退審件5件，維持原判原因有：1）雜質(zhì)研究不充分，穩(wěn)定性考察項目不全面；2）所用參比制劑無法被認定為原研產(chǎn)品；3）產(chǎn)品的主要成分存在多種規(guī)格，申請人未進行篩選，產(chǎn)品重要質(zhì)量指標低于原研產(chǎn)品等。

1.4.2.4 補充申請省局退審 省局認證審評中心不批準補充申請的主要問題有：1）影響因素試驗、加速和長期穩(wěn)定性研究未對關鍵項目進行考察；2）商業(yè)化生產(chǎn)3批批量與注冊申報樣品批量相差較大，提供的注冊申報樣品的長期試驗結(jié)果不能反映商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品申報有效期的質(zhì)量和穩(wěn)定性；3）申請人未提供是否存在過度包裝問題的補充資料，變更申請立題不合理，申報包材供應商檢驗報告存在可靠性問題；4）中藥注射液申請延長有效期，其質(zhì)量標準控制項目較少且水平較低，不足以評價產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性等。

2 藥品注冊管理重點工作

2.1 全力推進仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價

為加快推進一致性評價工作，省局支持中國藥科大學建設一致性評價技術平臺，委托其舉辦一致性評價系列技術培訓班，為企業(yè)提供技術、政策方面溝通交流平臺，全年舉辦4期培訓，共計1 600余人。協(xié)調(diào)相關部門落實鼓勵措施和配套扶持政策。截至2018年底，江蘇省有93家企業(yè)共451個批準文號啟動了一致性評價工作，其中71個批準文號已完成一致性評價研究并被正式受理，有20個品規(guī)（按批準文號計）通過了一致性評價，占全國總量（92個品規(guī)）的21.7%。

2.2 持續(xù)做好藥品上市許可持有人制度試點工作

深入南京江北高新區(qū)、棲霞生命科創(chuàng)園等產(chǎn)業(yè)集中區(qū)進行政策宣貫，引導企業(yè)優(yōu)化資源配置、調(diào)整產(chǎn)業(yè)布局。會同中國藥學會、中國科協(xié)企業(yè)創(chuàng)新服務中心、江蘇省科學技術協(xié)會、無錫市人民政府舉辦“太湖（馬山）生命與健康論壇”，從多角度對MAH制度進行解讀。做好MAH試點申請事項的受理、審查，探索建立基于MAH制度下新的監(jiān)管制度、機制和模式。截至2018年底，江蘇省各類MAH試點品種申請223件，居10個試點?。ㄊ校┣傲?，申請生產(chǎn)140件，申請臨床83件，涉及申請人80家，已有49件申請獲批，涉及457個品規(guī)。

2.3 強化藥物研究監(jiān)管

協(xié)調(diào)召開江蘇省毒理學會藥物毒理與安全性評價第二次學術研討會，推進新版《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》實施。會同衛(wèi)健委、省科技廳等部門加強藥物臨床試驗機構建設，鼓勵藥物臨床試驗機構積極參與創(chuàng)新藥臨床試驗和仿制藥一致性評價研究工作。主動探索新制度下監(jiān)管與服務相結(jié)合的模式，組織召開醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)構建研討會和倫理委員會協(xié)作審查研討會，完善臨床試驗機構頂層設計理念，把準區(qū)域倫理委員會建設方向，規(guī)范生物等效性研究要求和臨床試驗行為。截至2018年底，江蘇省藥物臨床試驗機構由46家增至58家，生物等效性（BE）試驗機構由11家增至24家，分別增長了26%和118%，有效緩解臨床試驗資源緊張局面。

2.4 加強藥品注冊日常管理

全年開展注冊現(xiàn)場檢查397次，其中省局組織現(xiàn)場檢查95次（研制現(xiàn)場核查90次，生產(chǎn)現(xiàn)場檢查5次）；省局認證審評中心結(jié)合技術審評開展現(xiàn)場核查21次；委托市局開展藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查121次；配合國家局做好轄區(qū)內(nèi)注冊核查工作，派出觀察員149人次；另外派出檢查員參加國家局檢查11人次。全年舉辦了一致性評價、臨床試驗、藥品注冊管理等5期培訓班，對監(jiān)管人員和企業(yè)開展業(yè)務培訓。全面完成首批醫(yī)院制劑品種標準提高工作，整理、核對212個制劑品種質(zhì)量標準，其中化學藥制劑92個、中藥制劑120個，匯編成《江蘇省醫(yī)療機構制劑規(guī)程》第一分冊并交付印刷。印發(fā)《江蘇省增補品種中藥飲片炮制規(guī)范制定工作程序》，規(guī)范江蘇省中藥飲片炮制規(guī)范的制定。有序擴大中藥配方顆粒生產(chǎn)試點工作，先行將江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司作為試點單位，明確中藥配方顆粒質(zhì)量標準研究技術要求及申報資料要求。印發(fā)《內(nèi)部工作文件及管理制度匯編》，健全工作機制，完善制度保障。

2019年，江蘇省局將貫徹落實國家局相關改革政策和江蘇省出臺的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的實施意見》（蘇辦〔2018〕43號）及《關于改革完善仿制藥供應保障及使用政策的實施意見》（蘇政辦發(fā)〔2018〕62號），推動各項措施落實到位；結(jié)合機構改革要求，不斷轉(zhuǎn)變政府管理職能，調(diào)整藥品注冊管理方式；持續(xù)提高藥品、醫(yī)院制劑的質(zhì)量標準，加快藥品注冊信息化建設，為加強日常監(jiān)管奠定基礎。