楊 紅，金 夢，張慧敏，柏小寅，王 征，陳軒馥，武美序，國明月，錢家鳴，李 輝，王 麗

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一類慢性腸道自身炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn’s disease，CD)，患者預(yù)后較差且生活質(zhì)量較低。IBD患者由于營養(yǎng)狀態(tài)下降、免疫功能紊亂、免疫抑制劑和生物制劑的使用等，是機(jī)會性感染的高危人群[1]。機(jī)會性感染指原本致病力有限的微生物，在特殊狀態(tài)下致病的感染。近年來多種生物制劑的問世，在降低IBD患者病死率的同時也被認(rèn)為增加了機(jī)會性感染的風(fēng)險。但目前尚缺乏長時間跨度、大樣本研究，探索住院IBD患者機(jī)會性感染的分布、變化趨勢及其對預(yù)后的影響。本研究為一項(xiàng)30年回顧性研究，分析機(jī)會性感染在IBD住院患者中的分布情況，并探索機(jī)會性感染對IBD患者預(yù)后的影響。

1 對象與方法

1.1 對象

本研究為一項(xiàng)回顧性研究，依據(jù)ICD-10編碼檢索北京協(xié)和醫(yī)院電子病歷數(shù)據(jù)庫首頁系統(tǒng)，納入北京協(xié)和醫(yī)院1985年至2015年收治的IBD住院患者。CD編碼為K50，UC編碼為K51。

1.2 數(shù)據(jù)收集和篩選

收集所有患者年齡、性別、診斷信息、手術(shù)及臨床轉(zhuǎn)歸。由兩名消化科醫(yī)生獨(dú)立篩選，僅納入第一診斷為CD或UC的患者，剔除重復(fù)住院。主要結(jié)局變量為死亡，次要結(jié)局變量為手術(shù)。

1.3 疾病診斷定義

1.3.1 UC：UC臨床表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便伴腹痛、里急后重和不同程度全身癥狀，伴(或不伴)腸外表現(xiàn)；在排除其他腸道疾病基礎(chǔ)上，若同時具備結(jié)腸鏡檢查重要改變和(或)典型放射影像學(xué)特征者，并且腸道病理組織有病理學(xué)特征者則為確診[2]。

1.3.2 CD：CD表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的腹瀉、腹痛、有(或無)血便，不同程度全身癥狀，伴(或不伴)腸外表現(xiàn)；在排除其他腸道疾病的基礎(chǔ)上，若同時具備結(jié)腸鏡或小腸鏡檢查改變和(或)典型放射影像學(xué)特征者，并且腸道病理組織有病理學(xué)特征者則可確診[2]。

1.3.3 巨細(xì)胞病毒感染：巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染則分為CMV血癥伴(或不伴)器官受累的CMV病。臨床表現(xiàn)為水樣便或血水樣便、腹痛，不同程度全身癥狀，可出現(xiàn)肝酶升高；確診依靠CMV DNA拷貝數(shù)增高和(或)pp65抗原測定和(或)CMV IgM陽性[3]。

1.3.4 EB病毒感染：臨床可無明顯癥狀或有發(fā)熱，肝、脾、淋巴結(jié)腫大，肝酶升高等表現(xiàn)；若外周血EBV DNA拷貝數(shù)升高則可確診[3]。

1.3.5 真菌感染：納入本研究的真菌感染患者均為深部真菌感染(侵襲性真菌感染)，包括念珠菌血癥、侵襲性真菌性肺炎(曲霉菌、隱球菌、卡氏肺囊蟲肺炎)、霉菌性食管炎、念珠菌陰道病。并發(fā)真菌感染的IBD患者具有真菌感染臨床表現(xiàn)及不同程度全身癥狀；可有典型真菌感染影像學(xué)表現(xiàn)；確診依靠感染部位培養(yǎng)或病理發(fā)現(xiàn)病原體[3]。

1.3.6 艱難梭菌感染：艱難梭菌感染臨床表現(xiàn)為水樣瀉、腹痛、不同程度全身癥狀；確診有賴于艱難梭菌毒素測定陽性[3]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布采用非參數(shù)檢驗(yàn)。預(yù)后的危險因素分析采用多因素Logistic回歸分析。因本研究時間跨度較長，為減少混雜因素的影響，將住院時間作為變量之一納入回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

數(shù)據(jù)庫中共提取4 114例次住院信息。經(jīng)過數(shù)據(jù)篩選，1 346例次因非UC或CD為第1診斷剔除，1 301例次因重復(fù)住院剔除。最終共1 467例患者納入研究，男性 849例(57.9%)，男∶女=1.4∶1，平均住院年齡(40.3±15.4)歲。其中，898例(61.2%)為UC患者，569例(38.8%)為CD患者。

IBD住院患者機(jī)會性感染數(shù)據(jù)顯示，CMV是UC(58例，6.5%)和CD(7例，1.2%)最常見機(jī)會性感染病原體，UC患者CMV和艱難梭菌感染的比例顯著高于CD患者(P<0.05)；共16例患者有真菌感染，其中UC為10例，CD為6例(表1)。UC患者主要感染部位為肺部(6例，60%)，主要菌種為霉菌(4例，40%)；而CD主要為血流感染(4例，66.6%)，主要菌種為念珠菌(4例，66.6%)。

2.2 機(jī)會性感染對住院IBD患者預(yù)后的影響

采用Logistic回歸分析探究機(jī)會性感染是否為住院IBD患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素(表2)。研究結(jié)果顯示CMV感染是UC患者手術(shù)的獨(dú)立危險因素(OR=2.84，95%CI： 1.41～5.69，P<0.05)。真菌感染、EB病毒感染和艱難梭菌感染對IBD患者死亡、手術(shù)風(fēng)險無顯著影響(P>0.05)。

3 討論

本研究為一項(xiàng)30年回顧性研究，共納入1 467例患者。研究結(jié)果顯示IBD患者的機(jī)會性感染不容忽視,其中CMV為UC(58例，6.46%)和CD(7例，1.23%)最常見機(jī)會性感染病原體，且為UC患者手術(shù)的獨(dú)立危險因素。

IBD患者為機(jī)會性感染高發(fā)人群。ECCO炎癥性腸病機(jī)會感染共識意見提出，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑和生物制劑IBD患者均歸屬于免疫損傷個體，患機(jī)會感染的風(fēng)險升高[1]。本院前期一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示生物制劑是IBD并發(fā)機(jī)會性感染的獨(dú)立危險因素[4]。2009年本院先后開展CMV-DNA和艱難梭菌毒素檢測，臨床工作者對于機(jī)會性感染的重視程度日益增加，但目前IBD住院患者機(jī)會性感染的比例及其對預(yù)后的影響預(yù)后尚未完全闡明。本研究結(jié)果顯示，UC患者機(jī)會性感染比例顯著高于CD患者，其中CMV為UC患者最常見的機(jī)會性感染，為6.5%，與其他研究結(jié)果報(bào)道一致[5-7]。另外值得注意的是，UC患者中艱難梭菌感染比例也較高，為1.67%，與文獻(xiàn)結(jié)果[8]一致，提示UC并發(fā)艱難梭菌感染也不容忽視。更重要的是，本研究提示CMV感染是UC患者手術(shù)的獨(dú)立危險因素，提示需早期識別和干預(yù)UC并發(fā)CMV感染，與Zagórowicz等[7]報(bào)道一致。此外，IBD患者真菌感染的比例和艱難梭菌感染比例相似，但真菌感染不似艱難梭菌感染在UC患者中發(fā)生居多，真菌感染在UC和CD患者之間發(fā)生率無顯著差異，提示UC和CD對真菌感染的易感傾向可能是相似的。另外住院IBD患者的EB病毒感染率較低，僅0.1%，遠(yuǎn)低于國外文獻(xiàn)報(bào)道[9]，分析原因可能與納入標(biāo)準(zhǔn)、采集標(biāo)本不同有關(guān)。

表1 北京協(xié)和醫(yī)院1985至2015年1467例IBD患者基線資料和機(jī)會性感染分布Table 1 Baseline data and distribution of opportunistic infections of IBD patients in PUMCH from 1985 to 2015

IBD:炎癥性腸?。籙C:潰瘍性結(jié)腸炎；CD:克羅恩?。?CMV:巨細(xì)胞病毒

表2 UC患者手術(shù)風(fēng)險多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of surgical risks in UC patients

本研究也存在一定的局限性。一方面，本研究為一項(xiàng)回顧性研究，數(shù)據(jù)來源于住院系統(tǒng)病例首頁，缺乏隨訪信息，雖通過兩位消化科醫(yī)生的獨(dú)立數(shù)據(jù)篩選，仍存在一定的信息偏移。此外，本研究時間跨度較長，期間對疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)、疾病的嚴(yán)重程度、治療原則的理念不斷變化，治療方案和選擇不斷更新，并且本研究沒有關(guān)聯(lián)疾病的嚴(yán)重程度信息、藥物信息等，存在混雜偏移，故結(jié)果有待更完善的隊(duì)列研究證實(shí)。

總之，IBD患者并發(fā)機(jī)會性感染比例較高，可能與免疫抑制類藥物應(yīng)用有關(guān)。其中，CMV感染是UC患者最為常見的機(jī)會性感染，且為UC患者手術(shù)的獨(dú)立危險因素。提示臨床醫(yī)生需要警惕年齡、生物制劑等機(jī)會性感染的高危因素，并早期干預(yù)、早期治療以改善患者預(yù)后。