王凱 陳華

摘 要 目的：評估胰激肽原酶聯(lián)合阿魏酸鈉治療早期糖尿病腎病患者的療效及對炎癥、腎間質(zhì)纖維化指標(biāo)的影響。方法：選擇2016年8月至2017年8月收治的早期2型糖尿病腎病患者84例，隨機(jī)分為對照組42例，給予口服胰激肽原酶腸溶片240 U，每日3次，共6周；試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上靜脈滴注含有0.3 g阿魏酸鈉的0.9%氯化鈉注射液250 ml，每日1次，共6周。觀察兩組血糖、血肌酐及尿蛋白排泄率水平，比較兩組炎癥因子（白細(xì)胞介素-6和C反應(yīng)蛋白）、內(nèi)皮素ET-1水平及結(jié)締組織生長因子（CTGF）水平。結(jié)果：兩組治療后BUN、血肌酐、24 h UAER水平均顯著低于治療前（P<0.05），且試驗(yàn)組低于對照組（P<0.05）。兩組治療后IL-6及高敏CRP水平均低于治療前（P<0.05），且試驗(yàn)組顯著低于對照組（P<0.05）。兩組治療后ET-1及CTGF水平均低于治療前（P<0.05），且試驗(yàn)組均顯著低于對照組（P<0.05）。結(jié)論：胰激肽原酶聯(lián)合阿魏酸鈉治療可有效改善早期糖尿病患者腎功能、內(nèi)皮功能、炎癥水平以及腎間質(zhì)纖維化指標(biāo)，對糖尿病腎病有顯著保護(hù)作用。

關(guān)鍵詞 糖尿病腎??；胰激肽原酶；阿魏酸鈉；結(jié)締組織生長因子

中圖分類號：R587.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2019）12-0012-03

Therapeutic effect of pancreatic kallikrein combined with sodium ferulate in the treatment of early diabetic nephropathy

WANG Kai1， CHEN Hua2（Inpatient Department of Zhuqiao Community Health Service Center of Pudong New District， Shanghai 201323， China； 2. General Practice Department of Siping Community Health Service Center of Yangpu District， Shanghai 200093， China）

ABSTRACT Objective： To evaluate the efficacy of pancreatic kallikrein combined with sodium ferulate in the treatment of early diabetic nephropathy and the influence on inflammation and renal interstitial fibrosis. Methods： Eighty-four patients with early type 2 diabetic nephropathy admitted from August 2016 to August 2017 were selected， and randomly divided into a control group with 42 cases that were given oral pancreatic kininogenase enteric-coated tablets 240 U， 3 times a day for 6 weeks； on this basis， the experimental group received intravenous infusion of 250 ml of 0.9% sodium chloride injection containing 0.3 g sodium ferulate once a day for 6 weeks. The levels of blood sugar， serum creatinine and urinary protein excretion were observed， and the levels of inflammatory factors（interleukin-6 and C-reactive protein）， endothelin ET-1 and connective tissue growth factor（CTGF） were compared between the two groups. Results： The levels of BUN， serum creatinine and 24 h UAER in the two groups were significantly lower than those before treatment（P<0.05）， and the experimental group was lower than the control group（P<0.05）. After treatment， the levels of IL-6 and high-sensitivity CRP in both groups were lower than those before treatment（P<0.05）， and the experimental group was significantly lower than the control group（P<0.05）. After treatment， the levels of ET-1 and CTGF in both groups were lower than those before treatment（P<0.05）， and the experimental group was significantly lower than the control group（P<0.05）. Conclusion： The treatment of pancreatic kallikrein combined with sodium ferulate can effectively improve the renal function， endothelial function， inflammation level and renal interstitial fibrosis index of early diabetic patients， and has a significant protective effect on diabetic nephropathy.

KEY WORDS diabetic nephropathy； pancreatic kininogenase； sodium ferulate； connective tissue growth factor

近年來，隨著我國糖尿病發(fā)病率的逐年升高[1]，作為糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一的糖尿病腎病已成為造成終末期腎衰竭發(fā)病的主要原因[2-3]。臨床上，對于糖尿病腎病的治療策略首先還是早發(fā)現(xiàn)、早治療，阻止疾病的進(jìn)一步進(jìn)展。阿魏酸鈉是一種新的非肽類內(nèi)皮素受體拮抗劑，是川芎、當(dāng)歸等主要成分阿魏酸的鈉鹽，研究顯示阿魏酸鈉能有效減少實(shí)驗(yàn)糖尿病大鼠蛋白尿。胰激肽原酶是蛋白水解酶，是激肽系統(tǒng)的主要限速酶，研究顯示胰激肽原酶具有擴(kuò)張血管、改善糖尿病患者的微循環(huán)作用[4]，對糖尿病腎病具有一定的保護(hù)作用。本研究探討胰激肽原酶聯(lián)合阿魏酸鈉對早期糖尿病腎病患者的療效及對血漿炎癥、腎間質(zhì)纖維化指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年8月至2017年8月在浦東新區(qū)祝橋社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心全科門診收治的早期2型糖尿病腎病患者84例，均符合世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，按Mogensen糖尿病腎病分期標(biāo)注劃分為早期糖尿病腎病患者，即6個(gè)月內(nèi)至少連續(xù)2次尿蛋白排泄率（UAER）達(dá)30～300 mg/d（20～200 mg/min）。按隨機(jī)數(shù)余數(shù)分組法將患者分為對照組42例，其中男性19例，女性23例，平均病程（10.47±4.17）年；平均年齡（61.27±6.49）歲；試驗(yàn)組42例，其中男性18例，女性24例；平均病程（10.23±4.54）年；平均年齡（61.44±6.15）歲。兩組患者的一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。所有入組患者均排除泌尿系感染、急慢性腎炎、腎結(jié)石、充血性心力衰竭、發(fā)熱、酮癥酸中毒、以及近期使用腎毒性藥物及中毒等可能引起腎損傷及蛋白尿的因素。

1.2 方法

所有患者均接受常規(guī)糖尿病運(yùn)動及飲食指導(dǎo)，并給與降糖治療，必要時(shí)給與降壓及調(diào)脂藥物干預(yù)。對照組口服胰激肽原酶腸溶片（商品名怡開，常州干紅生化制藥股份有限公司）240 U，每日3次，共6周，以降低蛋白尿。試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上靜脈滴注含有0.3 g阿魏酸鈉（華北制藥股份有限公司）的0.9%氯化鈉注射液250 ml，每日1次，共6周。

觀察治療前后患者的平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）、空腹血糖（FBG）、肌酐（Cr）、血清尿素氮（BUN）、Cys C、UAER、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、血清內(nèi)皮素（ET-1）和結(jié)締組織生長因子（CTGF）水平的變化。生化指標(biāo)檢測儀器為日立7600全自動生化儀；24 h尿UAER采用免疫比濁法檢測（英國朗道公司試劑）；CRP、IL-6、內(nèi)皮素及結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）均采用ELISA法檢測（美國R&D公司試劑）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，行t檢驗(yàn)，多組比較采用方差分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后FBG和MAP變化

治療后對照組的MAP和FPG水平均較治療前降低，分別為[（139.5±22.4）mmHg比（126.2±19.6）mmHg，F(xiàn)=31.2，P<0.05]和[（10.5±1.5）mmol/ L比（7.6±0.4）mmol/L，F(xiàn)=63.4，P<0.05]。治療后試驗(yàn)組的MAP和FPG水平均較治療前降低，分別為[（124.2±18.5）mmHg比（126.2±19.6）mmHg，F(xiàn)=24.2，P<0.05]和[（6.4±0.3）mmol/L比（7.6±0.4）mmol/L，F(xiàn)=23.5，P<0.05]。治療后試驗(yàn)組的MAP和FPG水平亦低于對照組（P<0.05）。

2.2 兩組治療前后腎功能指標(biāo)的變化

兩組治療后BUN、血肌酐、24 h UAER水平均顯著降低（P<0.05），且試驗(yàn)組低于對照組（P<0.05，表1）。

2.3 兩組治療前后炎癥因子水平變化

兩組治療后IL-6及高敏CRP水平均顯著降低（P<0.05），且試驗(yàn)組顯著低于對照組（P<0.05，表2）。

2.4 兩組治療前后ET-1及CTGF水平變化

兩組患者治療后ET-1及CTGF水平均顯著下降（P<0.05），且試驗(yàn)組均顯著低于對照組（P<0.05，表3）。

3 討論

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常見、最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥，目前已成為終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）的第二位病因，僅次于各種腎小球腎炎，其高患病率導(dǎo)致了糖尿病患者的高致死率和高致殘率。關(guān)于DN的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，可能與血管內(nèi)皮功能障礙、慢性炎癥及氧化應(yīng)激等因素有關(guān)，高血糖與上述因素疊加最終導(dǎo)致患者微血管功能障礙、基底膜增厚和腎間質(zhì)纖維化。

作為蛋白水解酶，胰激肽原酶是體內(nèi)激肽系統(tǒng)的主要限速酶，在體內(nèi)主要通過激活激肽系統(tǒng)，使激肽原酶降解為激肽，后者可通過抑制系膜細(xì)胞增生，水解膠原，防止基底膜增厚；激活磷脂酶，促進(jìn)腎髓質(zhì)分泌前列腺素E；？同時(shí)激肽可通過作用于動脈壁和毛細(xì)血管，擴(kuò)張腎小球毛細(xì)血管，降低血管阻力和跨膜毛細(xì)血管靜水壓，增加腎血流量改善微循環(huán)；從而增加腎血流量。同時(shí)，作為一種活化因子，胰激肽原酶還可抑制血小板聚集，降低血黏度，能激活纖溶酶原，提高纖溶系統(tǒng)活性，預(yù)防腎毛細(xì)血管球微血栓形成，起到減少尿蛋白、改善腎功能的作用[5-6]。