阮祥燕 張露平 代蔭梅 王虎生金鳳羽 谷牧青 程姣姣鞠 蕊閔 敏，Thomas Roemer ，3

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100026；2. 德國圖賓根大學(xué)婦產(chǎn)醫(yī)院婦女健康部與婦女健康研究中心，圖賓根 D-72076，德國；3.德國科隆大學(xué)婦產(chǎn)醫(yī)院，科隆 D-50931，德國)

廣義的不育包括不能獲得臨床妊娠(不孕)和不能維持妊娠(流產(chǎn))兩方面，不孕是指規(guī)律性生活至少12個(gè)月，未避孕未能臨床妊娠[1-2]。女性基本的生育力評(píng)估需要進(jìn)行排卵監(jiān)測(cè)、輸卵管通暢度監(jiān)測(cè)、女性子宮及卵巢病變的篩查。此外，對(duì)于不孕女性宮腔的評(píng)估也非常重要，因?yàn)閷m腔及其內(nèi)膜對(duì)胚胎的植入很重要。

門診微型宮腔鏡檢查可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)宮腔結(jié)構(gòu)性的病變[3]，還可能發(fā)現(xiàn)一些盆腔超聲未發(fā)現(xiàn)的微小病變[4]。檢查過程中對(duì)子宮內(nèi)膜的微刺激及灌流液對(duì)宮腔的沖洗可能會(huì)提高子宮內(nèi)膜容受性，其次，宮腔鏡檢查通過宮頸管時(shí)有可能改變宮頸管的形態(tài)或者使原來宮頸管的粘連得到改善，這樣能夠增加妊娠的概率[5-6]。傳統(tǒng)宮腔鏡檢查大多需要麻醉，有時(shí)需要擴(kuò)張宮頸，患者的耐受性欠佳[7]。將宮腔鏡總直徑減小到3.2 mm以下，可以大大提高患者的耐受性和滿意度[8]。本研究通過回顧性分析行門診微型宮腔鏡檢查患者的臨床資料，探討門診微型宮腔鏡在不孕癥患者中的臨床作用。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年9月至2019年1月期間在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科接受門診微型宮腔鏡檢查的159例不孕癥患者。年齡20～44歲，平均年齡(31.86±4.85)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①規(guī)律性生活至少12個(gè)月，未避孕的不孕患者；②近期有生育要求；③患者知情同意并自愿參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①早發(fā)性卵巢功能不全早發(fā)性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency，POI)、輸卵管因素及盆腔因素導(dǎo)致的不孕癥；②合并有子宮內(nèi)膜病變或子宮內(nèi)膜惡性腫瘤的患者;③排除宮腔鏡檢查的禁忌證，如急性或亞急性陰道生殖道炎性反應(yīng)，合并嚴(yán)重的心血管，肝、腎系統(tǒng)原發(fā)疾病。

1.2 門診微型宮腔鏡檢查

完善術(shù)前檢查，排除宮腔鏡手術(shù)禁忌證[9]，手術(shù)時(shí)間在月經(jīng)干凈后3～7 d。術(shù)前常規(guī)陰道及宮頸消毒，膀胱截石位，患者處于清醒無麻醉狀態(tài)，膨?qū)m液為0.9%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))氯化鈉注射液，膨?qū)m壓力為120 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，流速為260 mL/min。宮腔鏡檢查過程中可同時(shí)采集圖片并進(jìn)行信息的記錄。宮腔鏡為TROPHYscope?-Campo門診微型宮腔鏡(KARL STORZ公司，德國)，有被動(dòng)和主動(dòng)兩種位置，處于被動(dòng)位置時(shí)，宮腔鏡外徑為2.9 mm，單向灌流，可滿足門診宮腔鏡檢查的需求；輕輕按下外鞘上的按鈕，向前推動(dòng)即可變?yōu)橹鲃?dòng)位置，此時(shí)外徑為4.4 mm，實(shí)現(xiàn)連續(xù)灌流模式，視野更清晰。術(shù)后對(duì)患者進(jìn)行門診或電話隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)

收集患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、腰圍、臀圍等體格檢查指標(biāo)，記錄患者的孕產(chǎn)次及不孕時(shí)間，宮腔鏡下診斷，根據(jù)病歷本記錄收集患者宮腔鏡檢查術(shù)前及術(shù)后的促排卵周期，電話隨訪患者妊娠方式及時(shí)間。將患者分為妊娠組和非妊娠組，統(tǒng)計(jì)分析患者宮腔鏡檢查對(duì)患者促排卵周期的影響。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者的基本信息及一般臨床結(jié)果

159例門診微型宮腔鏡檢查，排除輸卵管因素不孕19例，POI不孕16例，POI合并輸卵管異常2例，失訪12例，最終納入分析的患者110例，術(shù)后隨訪時(shí)間為1～15個(gè)月，平均隨訪時(shí)間 (8.59±4.98)個(gè)月。其中PCOS患者69例，原發(fā)不孕患者15例，繼發(fā)不孕患者8例，不良孕史7例，其他患者11例。根據(jù)宮腔鏡檢查術(shù)后是否妊娠分為兩組，兩組患者在BMI、腰圍、臀圍、孕產(chǎn)次方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，妊娠組患者的年齡及不孕年限較未妊娠組明顯減少(表1)。

2.2 兩組患者宮腔鏡檢查結(jié)果

兩組患者術(shù)前超聲均未提示宮腔內(nèi)病變，宮腔鏡檢查結(jié)果詳細(xì)分布見表2。所有患者均能夠耐受手術(shù)，無手術(shù)合并癥的發(fā)生。非妊娠組患者的子宮內(nèi)膜炎及薄型子宮內(nèi)膜的比率明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

CharacteristicsNon-pregnancygroupPregnancygrouptPNumberofcases7337Age/a32.68±5.0130.14±3.972.7160.008BMI/(kg·m-2)24.28±4.6423.66±4.290.6850.495Waistcircumference/cm79.96±8.1978.74±11.900.5350.594Hipcircumference/cm93.99±7.0493.13±6.180.4880.627Gravidity0.72±0.930.82±1.270.4810.631Parity0.13±0.340.09±0.290.6710.504Infertilitytime/a3.88±2.412.55±1.722.6600.001 BMI:bodymassindex.

表2 兩組患者宮腔鏡檢查結(jié)果之間的比較Tab.2 Comparison of hysteroscopy results between two groups of patients n(%)

2.3 宮腔鏡檢查前后促排卵周期的變化

納入分析的110例不孕癥患者中，其中PCOS患者69例，原發(fā)不孕患者15例，繼發(fā)不孕患者8例，不良孕史7例，其他患者11例。宮腔鏡檢查后未促排卵直接妊娠12例，促排1、2、3周期后妊娠例數(shù)分別為12例、10例、3例，宮腔鏡檢查后3個(gè)月共37例妊娠，累積妊娠為33.64%(37/110)(圖1)。其中28例為PCOS患者，PCOS患者宮腔鏡檢查術(shù)后的妊娠率為40.58%(28/69)，其余9例妊娠患者：原發(fā)不孕3例，繼發(fā)不孕2例，其他患者4例。

37例妊娠患者宮腔鏡檢查后妊娠促排卵周期的中位數(shù)1(0～3)較宮腔鏡檢查前促排卵周期的中位數(shù)3(0～15)明顯減少(Z=-2.869，P<0.05)(圖 2)； 28例為PCOS患者宮腔鏡檢查后妊娠促排卵周期中位數(shù)1(0～3)較宮腔鏡檢查前促排卵周期的中位數(shù)3(0～15)明顯減少(Z=-2.829，P<0.05)；3例原發(fā)不孕患者中，2例患者宮腔鏡檢查術(shù)后自然妊娠，1例患者術(shù)前促排卵周期8次，術(shù)后促排卵1次后成功妊娠；4例其他患者中2例患者術(shù)前促排6次，術(shù)后促排卵1次后成功妊娠，1例患者發(fā)現(xiàn)行宮頸息肉切除后自然妊娠，另1例患者因子宮內(nèi)膜薄治療后妊娠；2例繼發(fā)不孕患者，宮腔鏡檢查術(shù)后自然妊娠。在37例患者中，宮腔鏡檢查無結(jié)構(gòu)性病變的患者21例，宮腔鏡檢查術(shù)后妊娠促排卵周期中位數(shù)為1(0～3)較宮腔鏡前促排卵周期的中位數(shù)5(0～9)明顯減少(Z=-2.114，P<0.05)。

圖1 宮腔鏡檢查術(shù)后患者促排卵周期的累積妊娠率Fig.1 Cumulative pregnancy rate of patients after hysteroscopy

圖2 妊娠患者宮腔鏡檢查術(shù)前及術(shù)后促排卵周期比較Fig.2 Comparison of ovulation induction cycles before and after hysteroscopy in 37 pregnant women*P=0.004 vs before hysteroscopy.

3 討論

3.1 門診微型宮腔鏡在不孕不育患者中的診治優(yōu)勢(shì)

子宮在精卵結(jié)合、胚胎種植及生長方面起到很重要的作用，子宮內(nèi)膜炎、內(nèi)分泌異常、免疫因素、先天性或者后天導(dǎo)致的子宮解剖結(jié)構(gòu)的異常均會(huì)導(dǎo)致胚胎種植失敗。另外子宮內(nèi)膜容受性也是影響妊娠的一個(gè)重要因素。胚胎種植失敗部分原因與胚胎質(zhì)量的有關(guān)，還有一部分很重要的原因是與宮腔情況及子宮內(nèi)膜容受性有關(guān)，宮腔環(huán)境在胚胎種植及后期的發(fā)育中起著舉足輕重的作用[10]。因此，及時(shí)有效發(fā)現(xiàn)宮腔病變并積極進(jìn)行針對(duì)性治療顯得格外重要。近年來，宮腔鏡在不孕癥患者中的應(yīng)用已經(jīng)越來越廣泛，宮腔鏡能夠在直視下觀察宮頸管及宮腔，對(duì)一些輔助檢查尚存在不確定的問題能夠給予快速準(zhǔn)確的診斷[11]。宮腔鏡檢查可以發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜炎、宮腔粘連、子宮畸形、子宮黏膜下肌瘤、宮頸管息肉、宮頸管粘連等，這些病理變化均對(duì)妊娠帶來不利的影響[12-13]。納入本研究的110例患者中，術(shù)前B超均未提示宮腔內(nèi)病變，宮腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)宮腔異?；颊?7人(70%)，其中子宮內(nèi)膜炎所占比例最高，其次為子宮內(nèi)膜息肉，薄型子宮內(nèi)膜，輕度宮腔粘連，宮頸管病變及子宮縱隔。且非妊娠組患者與妊娠組患者相比，子宮內(nèi)膜炎及薄型子宮內(nèi)膜的比率明顯升高，子宮內(nèi)膜炎及薄型子宮內(nèi)膜會(huì)影響子宮內(nèi)膜容受性而降低受孕率有關(guān)。

隨著器械的改進(jìn)和優(yōu)化，門診微型宮腔鏡給患者帶來了便利，無須麻醉，節(jié)約了就診時(shí)間，避免了患者住院等待手術(shù)及麻醉可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)。在一次宮腔鏡檢查中同時(shí)進(jìn)行宮腔鏡手術(shù)，達(dá)到觀察并治療的目的[14]。尤其對(duì)于有臨床癥狀但是超聲檢查無異常的患者或者經(jīng)歷幾個(gè)周期促排卵或胚胎植入失敗的患者，積極地進(jìn)行宮腔鏡檢查更為有效和便利。此外，與輸卵管造影，B超或者超聲造影檢查相比，宮腔疾病的診斷宮腔鏡檢查是金標(biāo)準(zhǔn)[3]，結(jié)果更為精準(zhǔn)可靠。

3.2 宮腔鏡檢查后促排卵周期的影響

當(dāng)前，對(duì)于宮腔鏡檢查是否顯著改善妊娠結(jié)局一直存在爭議。有研究[15]報(bào)道宮腔鏡檢查并不能顯著提高患者的妊娠率，但也有研究[16]報(bào)道宮腔鏡檢查能夠提高患者的妊娠率或IVF胚胎種植的成功率。

研究[9]顯示，宮腔鏡檢查對(duì)于不孕患者的益處不僅在于能夠檢查出宮腔的異常并為其下一步治療提供指導(dǎo)。除此之外，宮腔鏡檢查還有其他的益處。首先，宮腔鏡檢查過程中灌流液對(duì)宮腔的沖洗能夠帶走影響子宮內(nèi)膜容受性的抗粘連糖蛋白因子(如COX-2、MUC-1和αVβ3)；其次，宮腔鏡檢查通過宮頸管時(shí)有可能改變宮頸管的形態(tài)或者使原來宮頸管的粘連得到改善，這樣能夠增加妊娠的概率。另外，Aghahosseini等[17]認(rèn)為子宮內(nèi)膜微刺激能夠上調(diào)層粘連蛋白alpha-4，整合素alpha-6基因的表達(dá)，從而增加子宮內(nèi)膜的容受性來提高妊娠率。本研究宮腔鏡檢查術(shù)后37例妊娠患者宮腔鏡檢查后妊娠促排卵周期的中位數(shù)1(0～3)較宮腔鏡檢查前促排卵周期的中位數(shù)3(0～15)明顯減少(P<0.05)；在37例患者中，宮腔鏡檢查無結(jié)構(gòu)性病變的患者21例，宮腔鏡檢查術(shù)后妊娠促排卵周期中位數(shù)為1(0～3)較宮腔鏡前促排卵周期的中位數(shù)5(0～9)明顯減少(P<0.05)。這些妊娠患者均在宮腔鏡檢查后3個(gè)月內(nèi)妊娠，顯示宮腔鏡檢查后短期內(nèi)能夠顯著減少這些患者的促排卵周期，可能與上述原因有關(guān)，但具體機(jī)制需要進(jìn)一步的研究和探討。本研究的不足：屬于小樣本回顧性研究，宮腔鏡檢查對(duì)于不孕患者促排卵周期的影響以患者自身做宮腔鏡檢查前、后的妊娠促排卵周期作為對(duì)照，在以后的研究中仍需要設(shè)計(jì)前瞻性大樣本隨機(jī)對(duì)照的臨床研究。

綜上所述，門診微型宮腔鏡檢查為宮腔異常不孕患者提供快速無創(chuàng)且有效的診斷方式，并能提供及時(shí)準(zhǔn)確的治療方案，對(duì)不孕癥患者宮腔因素的診斷具有很重要的應(yīng)用價(jià)值，PCOS患者，微型宮腔鏡檢查后短期內(nèi)妊娠率明顯增高，其機(jī)制有待探討。