趙繼榮 王國慧 趙寧

甘肅省中醫(yī)院脊柱骨科，甘肅蘭州730050

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種炎癥性疾病，其中肢體的關(guān)節(jié)炎引起顯著的功能障礙。導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的全身骨質(zhì)流失是RA的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)之一［1］，可能導(dǎo)致脆性骨折的發(fā)生，進(jìn)一步增加了疾病的負(fù)擔(dān)。RA患者大部分為中老年女性，意味著RA患者經(jīng)常伴有骨質(zhì)疏松癥并且可能遭受脆性骨折。因此，除RA治療外，RA患者通常還需要治療骨質(zhì)疏松癥?？怪匚談?，如雙膦酸鹽(bisphosphonates，BP)，對骨礦物質(zhì)具有高親和力，并抑制破骨細(xì)胞引導(dǎo)的骨吸收［2］，使絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性的骨折風(fēng)險降低已得到明確證實(shí)［3］。一些報道顯示，BP對炎性風(fēng)濕病患者的骨密度(bone mineral density，BMD)有正面影響［4］。因此，BP 可以用于預(yù)防RA患者的脆性骨折。每日給予甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)(1-34)(特立帕肽)通過增加骨形成和骨強(qiáng)度降低骨質(zhì)疏松性椎體骨折的風(fēng)險［5］。特立帕肽已被批準(zhǔn)用于治療嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥。以前的數(shù)據(jù)支持使用特立帕肽治療骨質(zhì)疏松癥的RA患者，預(yù)計這將是有益的［6］。然而，特立帕肽主要用于因BP治療失敗或因BP而產(chǎn)生不良反應(yīng)的患者，并且特立帕肽的治療費(fèi)用高于其他藥物。此外，之前的一些報道還表明特立帕肽對骨折愈合有積極作用［7］。這些報告表明特立帕肽也被用作骨折治療。因此，需要考慮針對患有骨質(zhì)疏松癥的RA患者的治療策略，然而，較少研究報道特立帕肽治療骨質(zhì)疏松癥RA患者的臨床研究。因此，該前瞻性研究的目的是檢查特立帕肽和阿侖膦酸鈉(alendronate，ALN)治療對漢族骨質(zhì)疏松癥RA患者的骨密度和骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的影響。

1 材料和方法

1.1 一般臨床資料

本研究選取于2017年2月至2017年11月在我院就診診斷為骨質(zhì)疏松癥合并RA的絕經(jīng)后女性患者。納入標(biāo)準(zhǔn):未接受過骨質(zhì)疏松癥治療的年齡在50歲或以上的RA絕經(jīng)后婦女;首次接受每日特立帕肽或阿侖膦酸鈉抗骨質(zhì)疏松治療;所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)會分類標(biāo)準(zhǔn)，他們在本研究之前接受了抗風(fēng)濕藥物治療;且患者被診斷為合并骨質(zhì)疏松癥即腰椎或者髖部的BMD≤-2.5 SD。排除標(biāo)準(zhǔn):其他炎癥性疾病患者，既往治療骨質(zhì)疏松癥，Steinbrocker分級 4 級患者［8］，嚴(yán)重腎功能不全或肝功能障礙，以及之前的脊柱或髖關(guān)節(jié)手術(shù)均被排除在外。38例患者接受6個月的特立帕肽治療(PTH組)，60例患者接受6個月的阿侖膦酸鈉治療(ALN組)。在整個研究中，沒有患者接受鈣或維生素D的補(bǔ)充。參與本研究者均知情并簽署知情同意書，并經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 檢測指標(biāo)

對血清總前膠原I型N末端前肽(總-PINP)、抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRACP-5b)和羧化不全骨鈣素(ucOC)，以及腰椎骨密度(L1-L4)、左側(cè)股骨頸和左側(cè)全髖部進(jìn)行檢測;骨密度采用美國諾蘭德公司生產(chǎn)的XR-600雙能X線骨密度儀在治療前和治療后6個月時進(jìn)行測量。基于紅細(xì)胞沉降率(DAS28-ESR)和簡化疾病活動指數(shù)(SDAI)評分被用于評估RA疾病活動情況［9］。同時記錄RA藥物治療情況如甲氨蝶呤(MTX)、糖皮質(zhì)激素(PSL)、生物改善疾病抗風(fēng)濕藥(bDMARD)和其他常規(guī)合成改善疾病抗風(fēng)濕藥(csDMARDs)的使用情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié)果報告為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)?？ǚ綑z驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)用于兩組間分類變量的比較，Mann-Whitney U檢驗(yàn)用于評估連續(xù)變量。使用Wilcoxon符號秩檢驗(yàn)或McNemar’s T檢驗(yàn)評估治療前后的差異。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

共有78例患者完成了6個月的隨訪。共有20例患者停止了該研究，其中11例在PTH組，9名在ZOL組。患者的臨床特征如表1所示。年齡、身高、體重、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、T評分、BMD、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物和先前脆性骨折的百分比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。這兩組之間的疾病持續(xù)時間、疾病活動和RA的醫(yī)療狀況差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)(表2)。

表1 兩組患者的基線特征比較Table 1 Comparison of baseline characteristics between the two groups

表2 兩組患者RA的基線特征Table 2 Baseline characteristics of RA in the two groups

先前糖皮質(zhì)激素治療的平均持續(xù)時間在各組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。研究了DAS28-ESR、SDAI以及基線、治療 6個月 MTX、PSL、bDMARD和csDMARD的使用情況，這些參數(shù)顯示在治療前和治療6個月后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

表3顯示了總-PINP、TRACP-5b和ucOC以及BMD的血清水平的變化。在PTH組中，從治療前到治療6個月后所有骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物均顯著增加(P＜0.05)。另一方面，從治療前到治療后6個月時總PINP和TRACP-5b顯著降低(P＜0.05)。在ALN組中，與治療前相比，治療6個月后所有骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物均顯著降低(P＜0.05)。從治療前到治療6個月后，兩組的脊柱骨密度均顯著增加(P＜0.05)。PTH組從治療前到治療6個月，股骨頸BMD顯著增加(P＜0.05)。與治療前相比，兩組治療6個月時的總髖BMD顯著增加(P＜0.05)。

表4顯示了從治療前到治療6個月的總PINP、TRACP-5b和ucOC以及BMD的血清水平的平均百分比變化。在治療6個月時，總PINP、TRACP-5b和ucOC顯示PTH組的百分比變化顯著高于ALN組(P＜0.05)。兩組間治療6個月時腰椎骨密度和股骨及髖部的平均百分比變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。在該研究過程中沒有受試者出現(xiàn)任何骨折。

表3 PTH組和ALN組患者治療前和治療6個月后的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物和BMD變化Table 3 Changes of bone turnover markers and BMD in PTH group and ALN group before and 6 months after treatment

表4 PTH組和ALN組患者中治療6個月時骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物和BMD的平均百分比變化Table 4 Mean percentage change in bone turnover markers and BMD at 6 months in the PTH and ALN groups

3 討論

本研究首次評估了漢族RA骨質(zhì)疏松癥患者短期使用特立帕肽的療效。之前的一項(xiàng)研究報告了使用特立帕肽治療RA患者18個月的結(jié)果顯示髖部BMD的增加最為明顯［10］。另一項(xiàng)研究報告了特立帕肽與阿侖膦酸鈉對糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥患者BMD的效果和脊椎骨折的發(fā)生率影響，其中46%患有RA［11］。與阿侖膦酸鈉組相比，用特立帕肽治療36個月的GIOP患者的BMD顯著增加，并且新發(fā)椎體骨折的發(fā)生率明顯降低。這些數(shù)據(jù)表明特立帕肽可用于治療患有骨質(zhì)疏松癥合并RA患者。然而，沒有報道檢查短期特立帕肽的使用是否對RA合并骨質(zhì)疏松癥有用。在本研究中，與治療前相比，在骨質(zhì)疏松癥合并RA患者中使用6個月的特立帕肽顯著增加了腰椎的BMD，并且與該基線相比，該增加的平均百分比變化顯然更高。

一般而言，RA的病程與局部和全身骨損傷的程度之間存在正相關(guān)關(guān)系，即累積增加的疾病活動與全身性骨丟失密切相關(guān)。因此，用改善疾病的抗風(fēng)濕藥物(DMARDs)治療是非常重要的，不僅可以改善疾病活動，而且可以預(yù)防全身性骨丟失。一些研究表明，bDMARD治療大多數(shù)與MTX聯(lián)合治療，可以防止全身骨質(zhì)流失和骨質(zhì)量受損［12］。本研究中的所有受試者均接受了某種類型的bDMARD治療，使用bDMARDs的患者百分比在PTH組較高，ALN組較低。盡管在PTH組中使用bDMARD略高但不顯著，但認(rèn)為bDMARDs的使用對BMD和骨轉(zhuǎn)換的變化幾乎沒有影響，因?yàn)樵谟^察期間bDMARDs沒有變化。此外，之前的報道表明，bDMARDs的使用的疾病控制沒有增加，但是可以防止髖、脊柱和/或手的BMD降低［12］。糖皮質(zhì)激素的使用也可能影響目前的結(jié)果。據(jù)報道，每天服用超過5 mg潑尼松龍或皮質(zhì)類固醇類似物治療可降低BMD，并導(dǎo)致治療期間骨折風(fēng)險迅速增加［13］。在該研究中，ALN組的PSL劑量略高，但不顯著。另一方面，PTH組中有較多的患者使用PSL，因?yàn)樗麄兊募膊』顒勇愿摺？傊?，PSL的作用似乎在本研究中受到限制。因此，本研究在RA患者中的結(jié)果顯示短期使用特立帕肽對脊柱BMD的影響顯著高于阿侖膦酸鈉。

6個月給予特立帕肽對RA患者的脊柱骨密度具有如此大的影響的原因尚不清楚。以前的研究表明，特立帕肽比雙膦酸鹽更有效地預(yù)防激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥，包括RA患者。有研究報道，對于患有激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥男性，特立帕肽使用患者的骨強(qiáng)度顯著高于利塞膦酸鹽治療組［14］。這些報告表明，使用特立帕肽治療繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥可能導(dǎo)致BMD增加高于使用雙膦酸鹽。至于治療時期，6個月的特立帕肽和6個月的阿侖膦酸鈉均成功地增加了腰椎和髖部骨密度。在治療6個月，所有骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物都增加。這些變化可能是有效的并且導(dǎo)致PTH組中BMD的顯著增加，而ALN組具有顯著降低這些標(biāo)志物的作用。短期使用特立帕肽的另一個優(yōu)點(diǎn)是患者能夠在骨折發(fā)展后使用這種藥物。在動物骨折模型中研究了特立帕肽對骨折生理愈合的影響［15］。例如，特立帕肽對股骨骨折的積極作用已經(jīng)在猴子中得到證實(shí)［15］，其中特立帕肽導(dǎo)致愈合過程，愈傷組織較少，礦化度較高，機(jī)械性能較好。據(jù)報道，在人類研究中，特立帕肽可以促進(jìn)骨折患者的骨愈合，延遲愈合或不愈合;一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，特立帕肽可以加速絕經(jīng)后婦女橈骨遠(yuǎn)端骨折的愈合［16］。

一些RA患者有幾種發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險因素，如長期活動性疾病、不動和功能減退，以及頻繁使用糖皮質(zhì)激素治療［17］。因此，這些RA患者可能需要治療骨質(zhì)疏松癥的策略，例如用特立帕肽短期治療以預(yù)防脆性骨折。此外，這種針對RA骨質(zhì)疏松癥的短期治療策略可能會降低特立帕肽的高治療成本。這項(xiàng)研究有幾個局限性。首先，每組中的受試者數(shù)量很少，因此這些數(shù)據(jù)的比較可能受到數(shù)量偏差的影響，特別是對于使用bDMARD和糖皮質(zhì)激素的百分比。盡管兩組之間bDMARDs和PSL的使用百分比沒有顯著差異，但如上所述，在這些組之間的比較中可能會出現(xiàn)一些條件偏差。其次，這項(xiàng)研究不是隨機(jī)對照試驗(yàn)，因此，選擇偏倚可能是結(jié)果的一個因素。第三，6個月的觀察期很短，長期療效仍然未知。最后，本研究中的所有受試者在6個月治療期間均無臨床骨折史。因此，本研究未分析這些患者的骨折風(fēng)險降低。為了闡明這些觀點(diǎn)，需要進(jìn)行長期、大規(guī)模的人口研究。

總之，根據(jù)治療的臨床效果，6個月的特立帕肽給藥對骨質(zhì)疏松合并RA患者BMD和骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物影響顯著。