李剛 陳磊

石河子醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院骨二科，新疆石河子832008

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種與年齡密切相關(guān)的疾病，以骨量減少和骨組織細微結(jié)構(gòu)被破壞為特征，臨床表現(xiàn)為骨骼疼痛，骨脆性增加，易發(fā)生骨折［1］。隨著中國逐漸進入老齡化社會，與年齡密切相關(guān)的疾病越來越受到人們的關(guān)注，近年來骨質(zhì)疏松癥已成為中老年人群的重要健康問題之一，尤其是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥屬于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中最常見的一類，好發(fā)于女性絕經(jīng)后5～10年內(nèi)，以骨密度(bone mineral density，BMD)下降、骨微結(jié)構(gòu)退變、脆性骨折風險性增加為特征［2］。雌激素替代療法目前是預防和治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的首選，雷洛昔芬能夠在避免雌激素不良反應(yīng)［3］的同時顯著改善骨轉(zhuǎn)換率，對骨質(zhì)的丟失起到保護作用［4］。有研究［5］表明適量補充維生素E制劑對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度有保護作用，并且可以提高血清雌激素水平，改善骨代謝失衡。本文主要對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者開展維生素E與雷洛昔芬聯(lián)合治療的療效進行初步探索，現(xiàn)報告如下。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

選取2015年6月至2016年5月在我院就診的156例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者，均伴有骨質(zhì)疏松引起的自發(fā)性腰背痛或其他部位疼痛。入選標準:按照中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會2011年制定的《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南》推薦的OP診斷標準，即骨密度降低程度≥2.5個標準差為骨質(zhì)疏松。排除標準:各種鈣磷代謝異常的疾病;內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病如甲狀腺功能異常;骨髓及骨骼系統(tǒng)腫瘤;脊髓系統(tǒng)病變;運動系統(tǒng)異常;治療之前服用抗骨質(zhì)疏松癥相關(guān)藥物或?qū)S生素E及雷洛昔芬過敏者。其中有36例患者因排除標準被剔除，實際入組120例。入組患者隨機被分為治療組(n=60)和對照組(n=60)。治療組患者年齡為60～80歲，平均 (67.3±10.4)歲，平均絕經(jīng)年齡為(49±4.34)歲，平均身高 (158±9.42)cm，平均體重(50.7±8.78)kg;對照組患者年齡為59～79歲，平均(67.5±9.4)歲，平均絕經(jīng)年齡為(48±4.42)歲，平均身高為(158±9.23)cm，平均體重(50.3±8.25)kg。治療截止時共 112例(93.34%)完成治療1年后隨訪。

1.2 治療方法

所有患者每日口服碳酸鈣D3咀嚼片1片作為基礎(chǔ)措施。對照組給予患者鹽酸雷洛昔芬片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號:20160212，規(guī)格:每片60 mg治療;治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用維生素 E(浙江醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批號:20160201，每片含維生素 E 50 mg，1 片/次，3 次/d)，兩組患者治療為期12個月。本研究經(jīng)我院經(jīng)倫理委員會批準，且均獲患者知情同意。

1.3 指標測定

采用美國通用公司生產(chǎn)的雙能X線骨密度儀測量兩組患者治療前、治療后12個月腰椎(L1～4)及左側(cè)股骨頸的BMD;分別于治療前和治療12個月后抽取兩組患者靜脈血，分離血清，檢測血清骨鈣素(BGP)和堿性磷酸酶(ALP)含量、血清白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-10(IL-10)及轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)水平;同時記錄治療期間藥物的不良反應(yīng)及患者血、尿常規(guī)，肝、腎功能的變化情況及骨折發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標準差表示。使用Kruskal-Wallis檢驗或方差分析(ANOVA)進行統(tǒng)計學分析，然后使用SPSS 19.0進行單重比較的Student’s t檢驗。P＜0.05認為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 骨密度改變

治療前，兩組患者腰椎(L1～4)及左側(cè)股骨頸的BMD比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。藥物治療12個月后，腰椎(L1～4)及左側(cè)股骨頸的BMD與治療前相比均有上升(P＜0.05)。相對于對照組，治療組的BMD有明顯增加，且差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，詳見表 1。

表1 兩組治療前及治療后12個月骨密度比較(珋x±s，g/m2)Table 1 Comparison of BMD between the two groups before and after 12 months of the treatment(珋x±s，g/m2)

2.2 骨代謝指標BGP和ALP改變

治療前，兩組患者BGP及ALP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。藥物治療12個月后兩組BGP及ALP與治療前相比均有明顯改變(P＜0.05)。相對于對照組，治療組的改變更加明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，詳見表2。

2.3 細胞因子水平改變

治療前，兩組患者細胞因子水平比較無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。藥物治療12個月后兩組患者的IL-6、TNF-α、IL-10 及 TGF-β1 與治療前相比均有明顯改變(P＜0.05)。相對于對照組，治療組的改變更加明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，詳見表3。

表2 兩組治療前及治療后12個月骨代謝指標比較(珋x±s)Table 2 Comparison of bone metabolism between the two groups before and after 12 months of the treatment(珋x±s)

2.4 兩組不良反應(yīng)及骨折的發(fā)生率

研究期間對照組出現(xiàn)不良反應(yīng)5例，其中惡心、嘔吐2例，便秘3例;治療組出現(xiàn)不良反應(yīng)7例，其中胃部不適3例，便秘4例;未進行明顯治療后好轉(zhuǎn)。兩組患者之間藥物不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療期間治療組出現(xiàn)骨折4例，3例腰椎壓縮性骨折，1例橈骨遠端骨折;對照組出現(xiàn)骨折8例，4例腰椎壓縮性骨折，1例橈骨遠端骨折，1例股骨頸骨折，2例股骨粗隆間骨折，兩組骨折發(fā)生率比較無統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)。

表3 兩組治療前及治療后12個月細胞因子水平比較(珋x±s，ng/L)Table 3Comparison of cytokine levels the two groups before and after 12 months of the treatment(珋x±s，ng/L)

3 討論

隨著近年來我國老年人群數(shù)量的不斷增加，與增齡相關(guān)的疾病越來越受到人們的關(guān)注。作為絕經(jīng)后婦女最常見的疾病之一，骨質(zhì)疏松癥越來越影響到中老年人群的健康，尤其是骨質(zhì)疏松癥并發(fā)骨折，由于其帶來的高額經(jīng)濟負擔加上嚴重危害患者健康，高致殘率及死亡率，會進一步給家庭和社會帶來影響，因此合適有效的骨質(zhì)疏松癥防治方法顯得非常重要。骨重建過程的穩(wěn)定進行依賴于成骨細胞介導的骨形成和破骨細胞引起的骨吸收的平衡發(fā)揮主導作用［6］。由于絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素的相對缺乏，導致破骨細胞數(shù)量及活性增加，出現(xiàn)骨吸收活躍，骨量迅速丟失，最終表現(xiàn)為骨密度降低。雖然雌激素替代療法可以改善絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥狀，但是一系列嚴重的并發(fā)癥如婦科腫瘤等限制了這種方案的實施［7］。雷洛昔芬較以往的雌激素不同，雖然具有雌激素相似功能，但是經(jīng)過長期的研究發(fā)現(xiàn)，它并不會增加婦科腫瘤的風險，同時還會降低其風險［8］。

骨質(zhì)疏松形成的一個重要原因是負責合成骨基質(zhì)的成骨細胞數(shù)量和活性下降，在一定程度上與氧自由基增加、抗氧化劑水平降低相關(guān)。維生素E是細胞內(nèi)防御機制的一部分，保護成骨細胞免受自由基的損傷［9］。維生素E可以通過促進成骨和抑制破骨來影響骨質(zhì)疏松，且促進成骨的效果比抑制破骨的效果更加明顯。同時筆者發(fā)現(xiàn)血清中的細胞因子水平如IL-6及TNF-α、IL-10明顯降低，這表明維生素E治療骨質(zhì)疏松的機制之一就是抑制炎癥反應(yīng)，通過減少氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，實現(xiàn)對骨的保護［10］。補充維生素E能顯著提高老齡鼠股骨強度，表現(xiàn)在更高的極限荷載、彎屈載荷和剛度以及對骨質(zhì)性能的改善如明顯提高彎屈應(yīng)力和提升撓曲彈性模量方面［11］。

骨質(zhì)疏松癥患者體內(nèi)各種細胞因子水平明顯增高，這些細胞因子在骨質(zhì)疏松進展過程中有著重要的作用，這些炎癥因子不僅可以刺激破骨細胞增殖及分化，同時會進一步提高破骨細胞活性，有助于加速骨基質(zhì)的降解，增加骨組織的再吸收［12］。筆者的研究表明維生素E聯(lián)合雷洛昔芬對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的骨組織保護作用明顯優(yōu)于單獨使用雷洛昔芬，與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥發(fā)生機制中雌激素降低和免疫途徑有關(guān)。雷洛昔芬抗骨質(zhì)疏松的作用主要通過模擬雌激素的作用來實現(xiàn)［13］，而維生素E主要通過抗氧化及抗炎癥反應(yīng)來達到其效果［14］，兩者聯(lián)合使用能夠進一步促進骨質(zhì)疏松癥患者骨密度升高，且明顯改善骨代謝異常，最終實現(xiàn)骨折發(fā)病率降低。

總的來說，雷洛昔芬聯(lián)合維生素E是一種能夠提高絕經(jīng)后女性骨密度及降低骨折發(fā)病率的方法，且能改善因絕經(jīng)后雌激素不足而出現(xiàn)的骨代謝異常，降低細胞因子水平，值得臨床推廣使用。