鹽酸坦洛新和COX-2抑制劑治療前列腺增生癥患者下尿路癥狀的臨床研究

董曉飛 白 強(qiáng)

1.浙江省安吉縣人民醫(yī)院泌尿外科（浙江安吉 313300）2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院泌尿外科

前列腺增生 （benign prostatic hyperplasia,BPH）是引起老年男性下尿路癥狀（lower urinary tract symptoms,LUTS）的主要原因之一。而LUTS的嚴(yán)重程度與生活質(zhì)量密切相關(guān)。藥物在前列腺增生癥治療中起到重要作用。目前治療BPH的基本藥物是α受體阻滯劑和5α還原酶抑制劑。其中α受體阻滯劑起效較快，針對(duì)的是緩解LUTS癥狀。

有證據(jù)顯示慢性炎癥對(duì)前列腺增發(fā)生發(fā)展起著關(guān)鍵性作用[1,2]。大多數(shù)前列腺增生切除的標(biāo)本中含有較多的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，且LUTS癥狀的嚴(yán)重程度與炎癥的程度具有相關(guān)性[3]。一氧化氮合成酶（nitric-oxidesynthase，NOS）和環(huán)氧化酶 -2（Cyclooxygenase，COX-2）介導(dǎo)的氧化應(yīng)激效應(yīng)會(huì)導(dǎo)致前列腺組織中大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，這些細(xì)胞和前列腺基質(zhì)、上皮細(xì)胞產(chǎn)生大量炎性因子，參與BPH的病理生理過(guò)程[4,5]。由于作為催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素的關(guān)鍵酶之一的COX-2參與了BPH的炎癥反應(yīng)。因此，抑制COX-2的活性。有可能會(huì)改善BPH患者的癥狀，提高生活質(zhì)量。因此，本研究采用聯(lián)合α受體阻滯劑和COX-2抑制劑來(lái)短期治療有癥狀的BPH，并與單用α受體阻滯劑作比較，以觀察COX-2抑制劑能否增強(qiáng)α受體阻滯劑的效果。

資料與方法

一、一般資料

選取2010年3月至2017年9月新華院泌尿外科門(mén)診伴有LUTS癥狀的老年男性BPH患者110例為本研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)為：年齡為50至80歲之間；腹部B超顯示前列腺體積增大；最大尿流率（maximum urinary flow rate，Qmax）≥5 mL/s 以及≤15 mL/s；IPSS（InternationalProstate Symptom Score）評(píng)分≥12，OABSS（overactive bladder symptom Score）＞8；TPSA 值＜4 ng/mL。排除標(biāo)準(zhǔn)為：有過(guò)下尿路手術(shù)史；下尿路腫瘤、尿道狹窄、巨大膀胱憩室、膀胱結(jié)石、尿潴留發(fā)生頻率超過(guò)兩次以及神經(jīng)源性膀胱病史者；患有影響下尿路功能的神經(jīng)系統(tǒng)疾患者；殘余尿＞200mL；有外科干預(yù)指征或有嚴(yán)重心、肝、肺、腎功能不全者；在治療前4周內(nèi)用過(guò)其他治療前列腺增生藥物。

二、治療方法

入選患者均為自愿參加研究，簽署了知情同意書(shū)。隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組，每組55例，治療組服用鹽酸坦洛新（生產(chǎn)廠家：浙江海力生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20020623，規(guī)格：0.2mg×14 粒，0.2mg/d）和塞來(lái)昔布（生產(chǎn)廠家：輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：J20120063，規(guī)格：0.2g×6 粒，200mg/d），對(duì)照組只服用鹽酸坦洛新（0.2mg/d），共八周時(shí)間。治療前，每四周檢測(cè)血常規(guī)、尿常規(guī)、和肝腎功能。每?jī)芍荛T(mén)診隨訪，并記錄不良反應(yīng)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)量數(shù)據(jù)用以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,運(yùn)用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件,采用t檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)對(duì)計(jì)量數(shù)據(jù)和計(jì)數(shù)資料分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P＜0.05為差異視為統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

入選患者平均年齡 （63±5.9）歲，治療組年齡（65.4±6.2）歲，對(duì)照組年齡（61.5±7.6）歲。 兩組年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療組病程為（23.0±22.6）月，對(duì)照組病程為（24.8±15.9）月，兩組病程差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 治療前兩組 IPSS 評(píng)分、Qmax、前列腺體積、殘余尿、血清前列腺特異性抗原（prostat ic specific antigen,PSA）和OABSS差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05,見(jiàn)表1），具有可比性。

由表1可見(jiàn)，治療后，兩組的前列腺體積、PSA值與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但殘余尿、總IPSS評(píng)分以及儲(chǔ)尿期IPSS評(píng)分、排尿期IPSS評(píng)分，以及OABSS評(píng)分都顯著下降，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組的Qmax也都明顯增高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

治療后兩組相比較顯示：治療組殘余尿量從（63.3±51.5）mL 降低為（25.0±26.2）mL，差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 此外，總 IPSS、儲(chǔ)尿期 IPSS、排尿期IPSS和OABSS評(píng)分改善程度也都優(yōu)于單一藥物的對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明聯(lián)合用藥對(duì)減輕癥狀效果更為明顯。

表1 兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)比較（x±s）

討 論

BPH引起LUTS的原因較為復(fù)雜，不僅與前列腺對(duì)尿道、膀胱出口的機(jī)械性和動(dòng)力性壓迫有關(guān)，局部的慢性炎癥也可能參與LUTS的發(fā)生、發(fā)展。有研究顯示血液中C反應(yīng)蛋白濃度與BPH患者的儲(chǔ)尿期癥狀存在明顯的線性關(guān)系[6]，盡管C反應(yīng)蛋白是由肝臟合成并釋放到血液中，但血液中C反應(yīng)蛋白可視為反映其他器官慢性炎癥的非特異性指標(biāo)。Tyagi等也發(fā)現(xiàn)膀胱過(guò)度活動(dòng)癥（Overactive bladder，OAB）患者尿液中多項(xiàng)炎性因子水平，與無(wú)OAB的對(duì)照者相比，明顯增高[7]。此外，組織學(xué)研究中也發(fā)現(xiàn)增生的前列腺組織中普遍存在較多炎性細(xì)胞浸潤(rùn)[8]。上述的研究提示慢性炎癥可能是LUTS，尤其是儲(chǔ)尿期癥狀的病理生理原因之一。

環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase,COX）是催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素的關(guān)鍵酶之一，目前發(fā)現(xiàn)有COX-1和COX-2同工酶。COX-2在正常組織細(xì)胞內(nèi)的活性極低，當(dāng)細(xì)胞受到炎癥刺激時(shí)，其在炎癥細(xì)胞中的表達(dá)水平可升高至正常水平的10～80倍，引起局部的前列腺素含量明顯增加，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和組織損傷。增生的前列腺中含有較多的平滑肌細(xì)胞，前列腺素對(duì)平滑肌細(xì)胞的生長(zhǎng)和功能維持起著中重要作用。因此有專(zhuān)家提出抑制COX-2表達(dá)或功能可能有助于治療BPH[9]。另外，膀胱出口梗阻的動(dòng)物模型中，膀胱組織內(nèi)前列腺素和COX-2的表達(dá)均明顯增加；當(dāng)使用COX-2選擇性抑制劑時(shí)，出口梗阻造成的膀胱形態(tài)改變能部分逆轉(zhuǎn)[10,11]。因此，使用COX-2選擇性抑制劑來(lái)抑制前列腺和膀胱組織的炎癥反應(yīng)，有可能減輕LUTS，改善BPH患者的生活質(zhì)量。

目前治療BPH的基本藥物是α受體阻滯劑和5α還原酶抑制劑。這其中α受體阻滯劑起效較快，針對(duì)是緩解LUTS癥狀。而5α還原酶抑制劑需要服用較長(zhǎng)一個(gè)時(shí)期才能達(dá)到減少前列腺體積效果。因此，本課題研究了聯(lián)合使用α受體阻滯劑和COX-2選擇性抑制劑的短期效果，并與α受體阻滯劑單獨(dú)使用作比較。我們發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)8周的治療后，與治療前相比，兩組患者Qmax、總的IPSS評(píng)分、排尿期和儲(chǔ)尿期的IPSS評(píng)分、OABSS評(píng)分都有明顯改善，提示患者的排尿通暢、LUST癥狀得到緩解。但對(duì)照組的殘余尿量與治療前無(wú)顯著差別，聯(lián)合用藥組的殘余尿量治療后明顯減少。兩組之間相比，Qmax無(wú)明顯差別。 但殘余尿量、IPSS評(píng)分、排尿期和儲(chǔ)尿期的IPSS評(píng)分、OABSS評(píng)分，聯(lián)合用藥組改善的更為顯著，治療效果優(yōu)于單獨(dú)使用α抑制劑的患者。這說(shuō)明前列腺和或膀胱的炎癥可能參與了BPH患者的LUTS發(fā)生和發(fā)展。當(dāng)COX-2抑制劑的加入，抑制炎癥后，LUTS得到更為顯著控制，膀胱功能也得恢復(fù)。LUTS對(duì)生活質(zhì)量影響較大，雖然本研究沒(méi)有評(píng)估生活質(zhì)量的變化，但有理想相信，治療組的患者生活質(zhì)量也應(yīng)該明顯提高。

最新的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)雖然5α還原酶抑制劑度他雄胺能刺激前列腺上皮細(xì)胞會(huì)過(guò)度表達(dá)雌激素受體（estrogen receptor，ERβ）來(lái)誘導(dǎo)前列腺上皮細(xì)胞凋亡，從而減少增生的前列腺體積，但COX-2的活化會(huì)減少ERβ表達(dá)，從而減弱5α還原酶的作用[12]。當(dāng)抑制COX-2活性或減少其表達(dá)時(shí)，度他雄胺的凋亡作用得到增強(qiáng)。度他雄胺能同時(shí)抑制5α還原酶1和2。這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)另一種5α還原酶非那雄胺則無(wú)上述效應(yīng)。非那雄胺只能抑制5α還原酶2。這可能部分解釋了另一項(xiàng)研究結(jié)論[13]。Di Silverio等人使用COX-2抑制劑羅非昔布和非那雄胺治療前列腺增生，短期效果明顯，但長(zhǎng)期效果與單用非那雄胺無(wú)顯著差異。因此，長(zhǎng)期服用度他雄胺和COX-2抑制劑是否具有更好的治療效果，值得研究。

本實(shí)驗(yàn)亦發(fā)現(xiàn)BPH患者服用COX-2抑制劑方便，且安全，并未發(fā)生出血、嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)等嚴(yán)重并發(fā)癥導(dǎo)致停藥事件。但本研究實(shí)驗(yàn)對(duì)象數(shù)量較少,時(shí)間不長(zhǎng)，相對(duì)降低了實(shí)驗(yàn)安全可信性?？傊?α受體阻滯劑和COX-2抑制劑聯(lián)合治療BPH安全、有效,對(duì)PSA影響小，值得臨床應(yīng)用。