王來海 王領軍 張瑞嶺

摘 要 帕金森病是一種神經(jīng)退行性疾病，有明顯的運動和非運動癥狀，選擇性5- HT2A 反向激動劑哌馬色林于2016年4月在美國批準，用于帕金森病伴發(fā)有幻覺和妄想精神障礙的治療。哌馬色林為抗精神病藥，治療靶點相對特異即不作用于多巴胺受體。本文對哌馬色林的作用機制、藥動學、藥效學、臨床療效和安全性進行綜述。

關鍵詞 哌馬色林 帕金森病 幻覺 妄想 療效 安全性

中圖分類號：R971.5 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2019）13-0040-03

A novel agent for the treatment of Parkinsons disease psychosis — pimavanserin*

WANG Laihai1**， WANG Lingjun1， ZHANG Ruiling2***（1. Department of Pharmacy， 2. Department of Psychiatry， the Second Hospital affiliated to Xinxiang Medical University， Henan Xinxiang 453002， China ）

ABSTRACT Parkinsons disease （PD） is a progressive neurodegenerative disorder with prominent motor and nonmotor symptoms. A selective 5-HT2A inverse agonist， pimavanserin， was approved in April， 2016 in the US for the treatment of hallucinations and delusions in PD. Pimavanserin is an antipsychotic with a unique mechanism of action （5-HT2A receptor inverse agonist） and no measurable dopaminergic activity and has been demonstrated to be efficacious， well tolerated and safe for the treatment of Parkinsons disease psychosis （PDP）. The mechanism of action， pharmacokinetics， pharmacodynamics， and clinical efficacy and safety of pimavanserin in PDP are reviewed.

KEy WORDS pimavanserin； Parkinsons disease； delusions； hallucinations； efficacy； safety

帕金森?。≒arkinsons disease，PD）是一種神經(jīng)退行性突觸核蛋白疾病，有明顯的的運動和非運動癥狀，全球患有帕金森病的人數(shù)約有數(shù)百萬人，約40%～60%的帕金森病患者在其病程中會出現(xiàn)精神癥狀[1-2]。帕金森病精神障礙是帕金森常見的癥狀，包括主要為幻視的幻覺和妄想癥狀[3]。哌馬色林（pimavanserin）于2016年4月29日由美國FDA批準上市[1]，哌馬色林為非典型抗精神病藥，是FDA批準的首個針對帕金森病伴發(fā)幻覺和妄想癥狀的治療藥物[4-6]。哌馬色林的化學名稱為N-（4-fluorophenylmethyl）-N-（1-methylpiperidin-4-yl）-N-（4-（2-methylpropyloxy）phenylmethyl） carbamide，分子式： C25H34FN3O2；相對分子質(zhì)量：427.553。哌馬色林上市的劑型為20 mg的酒石酸哌馬色林速釋片劑、含量為17 mg，其化學結構式見圖1。

1 藥效學

哌馬色林為選擇性5羥色胺2A（5-HT2A）反向激動劑，哌馬色林治療帕金森病伴發(fā)的幻覺和妄想的確切機制仍不清楚，可能通過對反向激動劑和拮抗劑5-HT2A受體的結合所介導，而對5-HT2C受體的作用程度較小[7-11]。

哌馬色林作為反向激動劑和拮抗劑，對5-HT2A受體有較高的親和力（Ki值為0.087 nmol/L），對5-HT2C受體的親和力較低（Ki值為0.44 nmol/L）[12-13]，對d1受體的親和力（Ki值為120 nmol/L）低，而對于5-HT2B，多巴胺D2、毒蕈堿M、組胺H、腎上腺素受體或鈣離子通道無親和力（Ki值>300 nmol/L）。哌馬色林可引起QTc間期延長。

2 藥代動力學

單次口服17～255 mg（推薦劑量的0.5～7.5倍）的哌馬色林，顯示為劑量-正比例藥代動力學。哌馬色林及其活性代謝物（N-去甲基代謝物）血漿半衰期分別是約57 h和200 h[14]。高脂肪餐攝入對哌馬色林的最高藥物濃度（Cmax）和藥時曲線下面積（AUC）沒有顯著影響。哌馬色林的人血漿蛋白結合率為95%，表觀分布容積2 173 L，主要通過細胞色素3A4（CYP3A4）和CYP3A5代謝，而CYP2J2、CYP2D6和各種其他CYP以及黃素單氧化物酶（FMO）也可影響哌馬色林。約0.55%的哌馬色林通過糞便排泄，在尿中回收哌馬色林及其活性代謝物AC-279低于1%的給藥劑量。

3 適應證與用法用量

哌馬色林為非典型抗精神病藥，適應于帕金森病伴發(fā)幻覺和妄想的精神癥狀的治療。每日劑量34 mg，每日1次口服，無需滴定劑量，可與食物同時服用。

哌馬色林與強CYP3A4抑制劑如酮康唑（ketoconazole）合并應用時應給予哌馬色林17 mg；與強CYP3A4誘導劑合用時應根據(jù)患者病情增加哌馬色林的劑量。

4 注意事項

哌馬色林增加與癡呆相關精神障礙老年患者的死亡率，故未批準用于治療與癡呆相關的無幻覺和妄想癥狀的帕金森病患者。哌馬色林可引起QT間期延長，應避免用于QT間期延長的患者或與可導致QT間期延長的藥物如奎尼?。╭uinidine）、普魯卡因胺（procainamide）、胺碘酮（amiodarone）、索他洛爾（sotalol）、齊拉西酮（ziprasidone）、氯丙嗪（chlorpromazine）和硫利噠嗪（thioridazine）合用，亦應避免用于有心律失常史以及可以增加扭轉型室性心動過速和/或有猝死風險包括癥狀性心動過緩、低鉀血癥、低鎂血癥、先天性QT間期延長的患者。

目前無孕婦服用哌馬色林的資料；哌馬色林對兒童的安全性和有效性尚未評價；目前無哌馬色林分泌至乳汁的研究資料，哺乳婦女應權衡利弊后決定是否服用。老年患者服用本品時無需調(diào)節(jié)劑量。輕度或中度的腎功能損害者（CrCL≥30 ml/min）無需調(diào)節(jié)哌馬色林的劑量，重度腎功能損害者（CrCL<30 ml/min）和肝功能損害者不建議應用哌馬色林，目前無重度腎和肝功能損害者應用哌馬色林的評價資料。

目前也無服用哌馬色林過量的病例報道，健康志愿者曾有劑量限制性惡心和嘔吐。藥物過量時應及時監(jiān)測心電圖并進行中毒支持治療。

5 不良反應

哌馬色林可引起惡心、便秘、外周性水腫和意識昏迷；亦可引起步態(tài)不穩(wěn)，增加有癡呆精神障礙患者的致死率，引起QT間期延長。

在Cummings等[15]進行的為期6周的隨機、安慰劑和雙盲對照研究中，199例入組治療組，90例為安慰劑組，治療組有95例納入分析，研究結果表明哌馬色林組的帕金森病陽性癥狀評分量表（SAPS-PD）評分減少5.79分，而安慰劑組僅減少2.73分，兩組有顯著性統(tǒng)計學差異（P=0.001），哌馬色林組未見明顯的不良反應。

6 藥物相互作用

哌馬色林應避免與引起QT延長的藥物合用，因為這可增加QT間期延長和心律失常的風險。引起QT間期延長的藥物有抗心律失常藥如奎尼丁、普魯卡因胺等；抗精神病藥如齊拉西酮（ziprasidone）、氯丙嗪（chlorpromazine）、甲硫噠嗪（thioridazine）；抗生素如加替沙星（gatifloxacin）和莫西沙星（moxifloxacin）。

哌馬色林與CYP3A4強抑制劑如伊曲康唑（itraconazole）、酮康唑（ketoconazole）、克拉霉素（clarithromycin）和茚地那韋（indinavir）合用時可增加哌馬色林的暴露，應減少哌馬色林的劑量。

哌馬色林與CYP3A4強誘導劑如利福平（rifampin）、卡馬西平（carbamazepine）、苯妥英鈉（phenytoin）和圣約翰草（St. Johns wort）合用可降低哌馬色林的暴露，應增加哌馬色林的劑量。

卡比多巴或左旋多巴與哌馬色林合用時無需調(diào)節(jié)他們的劑量。

7 結語

帕金森病精神病性障礙的治療一般應用抗精神病藥氯氮平和喹硫平，其中氯氮平是帕金森病精神病性障礙治療的金標準藥，但由于氯氮平誘發(fā)的白細胞減少較為常見，且有報道顯示氯氮平可引起嚴重的粒細胞缺乏癥（0.38%），從而限制了氯氮平用于帕金森病精神病性障礙的治療[16-18]；另外，抗精神病藥應用于帕金森病的治療還存在患者死亡率增加的風險。哌馬色林的上市及臨床應用是帕金森病精神病性障礙治療的一種新重要選擇，目前，哌馬色林臨床應用的獲益還有待于更多的臨床療效和安全性評價資料來證實。

參考文獻

[1] Majláth Z， Obál I， Vécsei L. Treatment possibilities for psychosis in Parkinsons disease with an emphasis on the newly approved drug： pimavanserin[J]. CNS Neurol Disord Drug Targets， 2017， 16（3）： 234-243.

[2] Divac N， Stojanovi？ R， Savi？ Vujovi？ K， et al. The efficacy and safety of antipsychotic medications in the treatment of psychosis in patients with Parkinsons disease[J/OL]. Behav Neurol， 2016， 2016： 4938154. doi： 10.1155/2016/4938154.

[3] Hermanowicz S， Hermanowicz N. The safety， tolerability and efficacy of pimavanserin tartrate in the treatment of psychosis in Parkinsons disease[J]. Expert Rev Neurother， 2016， 16（6）： 625-633.

[4] Chendo I， Ferreira JJ. Pimavanserin for the treatment of Parkinsons disease psychosis[J]. Expert Opin Pharmacother， 2016， 17（15）： 2115-2124.

[5] Stahl SM. Mechanism of action of pimavanserin in Parkinsons disease psychosis： targeting serotonin 5HT2A and 5HT2C receptors[J]. CNS Spectr， 2016， 21（4）： 271-275.

[6] Markham A. Pimavanserin： First global approval[J]. Drugs， 2016， 76（10）： 1053-1057.

[7] Broadstock M， Ballard C， Corbett A. Novel pharmaceuticals in the treatment of psychosis in Parkinsons disease[J]. Expert Rev Clin Pharmacol， 2014， 7（6）： 779-786.

[8] Hacksell U， Burstein ES， McFarland K， et al. On the discovery and development of pimavanserin： a novel drug candidate for Parkinsons psychosis[J]. Neurochem Res， 2014， 39（10）： 2008-2017.

[9] Goldman JG， Holden S. Treatment of psychosis and dementia in Parkinsons disease[J/OL]. Curr Treat Options Neurol， 2014， 16（3）： 281. doi： 10.1007/s11940-013-0281-2.

[10] Hunter NS， Anderson KC， Cox A. Pimavanserin[J]. Drugs Today （Barc）， 2015， 51（11）： 645-652.

[11] Nutt D， Stahl S， Blier P， et al. Inverse agonists — What do they mean for psychiatry？[J]. Eur Neuropsychopharmacol， 2017， 27（1）： 87-90.

[12] Howland RH. Pimavanserin： an inverse agonist antipsychotic drug[J]. J Psychosoc Nurs Ment Health Serv， 2016， 54（6）： 21-24.

[13] Schrag A， Sauerbier A， Chaudhuri KR. New clinical trials for nonmotor manifestations of Parkinsons disease[J]. Mov Disord， 2015， 30（11）： 1490-1504.

[14] FDA. pimavanserin[EB/OL]. [2018-04-29]. http：//www. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/207318lbl. pdf.

[15] Cummings J， Isaacson S， Mills R， et al. Pimavanserin for patients with Parkinsons disease psychosis： a randomised， placebo-controlled phase 3 trial[J]. Lancet， 2014， 383（9916）： 533-540.

[16] Sarva H， Henchcliffe C. Evidence for the use of pimavanserin in the treatment of Parkinsons disease psychosis[J]. Ther Adv Neurol Disord， 2016， 9（6）： 462-473.

[17] Samudra N， Patel N， Womack KB， et al. Psychosis in Parkinson disease： a review of etiology， phenomenology， and management[J]. Drugs Aging， 2016， 33（12）： 855-863.

[18] Chang A， Fox SH. Psychosis in Parkinsons disease： epidemiology， pathophysiology， and management[J]. Drugs， 2016， 76（11）： 1093-1118.