朱曉娟 張曉金

(復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科 上海 200090)

卵巢儲(chǔ)備功能指卵巢皮質(zhì)區(qū)卵泡生長(zhǎng)、發(fā)育,并形成可受精的卵母細(xì)胞的能力,此能力取決于卵巢內(nèi)庫(kù)存卵泡的數(shù)量和質(zhì)量。卵巢儲(chǔ)備功能減退,又稱卵巢功能減退,常指早卵泡期的血清卵泡刺激素(follicular estrogen,FSH)水平在10 U/L以上或兩側(cè)竇卵泡數(shù)<5 個(gè)。卵巢儲(chǔ)備功能減退是一個(gè)漸進(jìn)性的過程,是卵巢早衰的前期,從卵巢儲(chǔ)備功能減退到卵巢早衰需要 1～6年[1],嚴(yán)重影響女性的生育能力。目前雌激素替代治療是主要的方法,但不能明顯逆轉(zhuǎn)卵巢功能減退。而中國(guó)中醫(yī)藥學(xué)在改善卵巢功能減退方面干預(yù)及治療有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[2-3]。針對(duì)卵巢功能減退患者臨床情況反復(fù)修改擬定的養(yǎng)巢方,我們發(fā)現(xiàn)在卵巢功能減退的月經(jīng)失調(diào)及引起的不孕有一定療效。

本文對(duì)采用自擬養(yǎng)巢方治療卵巢功能減退的患者進(jìn)行臨床觀察和療效探討,現(xiàn)報(bào)道方法與結(jié)果。

資 料 和 方 法

一般資料收集 2017年1月—2018 年3 月在復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院就診的卵巢功能減退患者87例。年齡17～40 歲,研究對(duì)象按照就診的先后順序隨機(jī)分為治療組43例和對(duì)照組44 例。所有患者對(duì)治療方案知情同意。觀察3個(gè)月,隨訪4個(gè)月。 兩組患者年齡、病程、病情、體重、月經(jīng)情況、婚育及孕產(chǎn)情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表1、2)。

表1 兩組患者一般情況比較Tab 1 Comparison of general conditions in patients of two groups

表2 兩組患者婚育及孕產(chǎn)史比較Tab 2 Comparison of marriage,childbearing and abortion in patients of two groups

診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實(shí)用婦科內(nèi)分泌學(xué)( 第 2 版)》[4]、《婦科內(nèi)分泌疾病檢查項(xiàng)目選擇及應(yīng)用》[5],將卵巢功能減退標(biāo)準(zhǔn)定為:(1)年齡 18 ～ 40 歲,已建立正常月經(jīng)周期 2年以上,后出現(xiàn)月經(jīng)量少,或月經(jīng)稀發(fā),或月經(jīng)紊亂,或閉經(jīng),或不孕;可伴腰膝酸軟、煩躁易怒、神疲體倦等類圍絕經(jīng)期癥狀。(2)基礎(chǔ)內(nèi)分泌情況符合 10 IU/L

病例排除標(biāo)準(zhǔn)符合以下情況之一者予以排除:(1)先天性生殖器發(fā)育異常,或后天器質(zhì)性病變及損傷,曾行卵巢手術(shù)而致的卵巢功能減退。(2)合并有心腦血管、肝腎等全身性疾病者。(3)患有乳腺或生殖器官良性、惡性腫瘤需行手術(shù)治療者。(4)患有其他內(nèi)分泌疾病,如高催乳素血癥、庫(kù)欣綜合征等。(5)近3個(gè)月曾服激素藥物或行放化療者。(6)對(duì)多種藥物過敏的過敏體質(zhì)者。(7)不符合納入標(biāo)準(zhǔn),不能按規(guī)定用藥、隨訪,不能判斷療效,或資料不全影響療效判斷者。

治療方法

治療組 基本方:黃芪15 g,當(dāng)歸12 g,炒白術(shù)15 g,制遠(yuǎn)志12 g,熟地黃15 g,山藥15 g,鹿角12(先煎),龜板12 g,知母15 g,肉蓯蓉15,炒黃柏12 g,麥冬12,紫河車10 g,茯苓15,川芎9 g;如果月經(jīng)頻發(fā),加茜草15 g 海螵蛸15 g。

使用本院的中藥飲片。冷水浸泡藥材,倒入藥鍋內(nèi)攤平,加常溫水浸泡30～45 min,輕壓藥材時(shí)水高出藥平面約2 cm。以藥材浸透為原則。鹿角打碎先煎約30 min,再與其他藥材同煎。武火煮沸后文火煎煮30 min,藥汁濾出,再次加水至高出藥平面約1 cm,繼續(xù)武火沸騰后文火煎煮20 min。混合兩次藥汁,早、晚飯后30 min分兩次服用。經(jīng)期停用,連續(xù)服用3個(gè)月經(jīng)周期。

對(duì)照組 月經(jīng)第5天開始口服芬嗎通2 mg (荷蘭Abbott Healthcare Products B.V.公司,進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20150345),砂紅色片為雌二醇片2 mg;黃色片為雌二醇地屈孕酮片(雌二醇2 mg和地屈孕酮10 mg),每日1片,28天/療程。前14天,每日1片磚紅色片,后14天,每日1片黃色片。月經(jīng)來(lái)潮停止口服,連服 3個(gè)月經(jīng)周期。

觀察指標(biāo)及方法(1) FSH、促黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、雌二醇(E2)于月經(jīng)或激素撤退性出血第3～5天,取肘靜脈血2 mL,使用放免分析法檢測(cè)。治療前及治療結(jié)束后第1個(gè)月經(jīng)周期各檢測(cè)1次。(2)治療期間測(cè)BBT有無(wú)高溫相及其持續(xù)時(shí)間,首劑藥后5～ 7天開始行陰道超聲檢查,每周1～ 2次,當(dāng)卵泡直徑(FD)≥14 mm后隔天監(jiān)測(cè),測(cè)子宮內(nèi)膜厚度(Em),卵巢最大長(zhǎng)、橫及前后徑,每側(cè)卵巢內(nèi)≥12 mm的卵泡數(shù)及其FD;根據(jù)監(jiān)測(cè)情況指導(dǎo)夫妻性生活;尿絨毛膜促性腺激素檢查妊娠結(jié)果。(3)絕經(jīng)綜合征癥狀評(píng)分采用Kupperman改良記分法[6]。

在治療前后填表并評(píng)分,癥狀評(píng)分=基本分×程度評(píng)分,各癥狀評(píng)分之和為總評(píng)分。癥狀程度評(píng)分采用半定量法,無(wú)癥狀為0分,輕度癥狀為1分,中度癥狀為2分,重度癥狀為3分。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。分析治療組和對(duì)照組的組間差異時(shí),采用t檢驗(yàn)。采用非參數(shù)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法統(tǒng)計(jì)用藥前后各監(jiān)測(cè)指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

治療前后性激素比較兩組組間比較:治療組血清FSH下降,與對(duì)照組相比,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),LH水平下降差異亦有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.01),E2則無(wú)顯著差異。自身前后對(duì)照比較,治療組FSH及LH治療后下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。對(duì)照組自身前后比較E2差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示中藥能降低FSH和LH水平,與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,中藥較單純激素更能改善FSH及LH的值(表3)。

癥狀改善治療組治療后月經(jīng)周期轉(zhuǎn)為規(guī)則者29例,月經(jīng)量少12/19例,月經(jīng)量多5/10例,月經(jīng)淋漓不盡5/5例。

GroupFSH(IU/L)LH(IU/L)E2(pg/mL)PretherapyPost-treatmentPretherapyPost-treatmentPretherapyPost-treatmentTreatment(n=43)12.86±3.969.02±4.10(1)(2)7.77±4.194.42±4.50(1)(2)55.36±33.3656.12±49.36Control(n=44)13.07±3.1511.50±4.02(1)10.43±8.267.08±7.4963.44±88.3373.79±89.84

Intra group comparison,(1)P<0.01;Comparison among groups,(2)P<0.01.

治療前后妊娠率比較治療3個(gè)月并隨訪觀察3個(gè)月妊娠情況。治療組治療第4～6個(gè)月妊娠8例,其中1例胚胎停育,2例自然流產(chǎn)。治療第2～3個(gè)月妊娠5例,其中1例自然流產(chǎn),1例胚胎停育。年齡≤36歲,FSH值≤15(IU/L)。對(duì)照組治療第4～6個(gè)月顯示妊娠1例。提示中藥較單純激素更能提高妊娠率。

兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度和周期性卵泡發(fā)育變化比較治療前兩組Em、最大FD和FD≥12 mm的卵泡個(gè)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4),對(duì)照組治療后較治療前僅內(nèi)膜增多(P<0.01),而治療組最大FD和FD≥12 mm的卵泡個(gè)數(shù)與本組治療前及對(duì)照組治療后比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。故中藥能明顯改善卵泡發(fā)育,從而能提高妊娠率。

治療前后對(duì)Kupperman量表總積分的比較治療前治療組和對(duì)照組的Kupperman量表總積分14.80±7.01,對(duì)照組為15.50±6.20,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性;治療后比較,治療組為5.90±3.50,對(duì)照組為10.02±6.0,兩組總積分較治療前均有顯著差異(P<0.01)。

GroupEm(mm)MaximumFD(mm)FolliclenumbersofFD≥12mmPretherapyPost-treatmentPretherapy Post-treatment PretherapyPost-treatmentTreatment(n=43)6.55±3.117.57±3.8611.59±4.0118.45±3.05(1)(2)2.23±0.892.72±0.62(1)(2)Control(n=44)6.48±2.637.95±2.08(1)11.45±3.8812.93±3.512.10±0.722.35±0.59

FD:Follicular diameter.(1)vs.pretherapy,P<0.01;(2)vs.control group,P<0.01.

表5提示,治療組治療前后在潮熱汗出、失眠、感覺異常及情緒波動(dòng)、疲乏、心悸及性生活、泌尿感染等差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示中藥具有改善潮熱汗出、失眠、感覺異常及情緒波動(dòng)、疲乏、心悸、性生活及泌尿感染。與觀察組比較,治療后在失眠、疲乏差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示中藥較芬嗎通更能改善失眠及疲乏等癥狀。

表5 各組Kupperman量表單項(xiàng)癥狀積分差值比較Tab 5 Comparison of symptoms between Kupperman scale and single symptom integral difference in each group

(1)vs.pretherapy,P<0.05;(2)vs.control group,P<0.05.

不良反應(yīng)用藥期間,兩組主要不良反應(yīng)為胃部不適和乳房脹痛、牙齦腫痛、腹瀉等,其中治療組胃部不適5例,乳房脹痛1例,牙齦腫痛2例,腹瀉3例;對(duì)照組胃部不適5例,乳房脹痛6例。兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

討 論

卵巢早衰是一個(gè)連續(xù)、動(dòng)態(tài)的過程,可大致分為4個(gè)階段,即隱匿期-生化期-顯性期-卵巢功能早衰期。病程中可有短暫或間斷的卵巢功能恢復(fù),早期可有正常或稀少的月經(jīng)。以往所提到的卵巢儲(chǔ)備功能減退就相當(dāng)于隱匿和生化異常的階段[2]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)指出卵巢功能減退發(fā)病與遺傳學(xué)因素、免疫因素、酶缺陷、盆腔手術(shù)、放化療、感染等有關(guān)。其他如環(huán)境污染、化學(xué)毒物、有害氣體也導(dǎo)致卵巢功能減退?；橐鰻顩r差,促排卵治療、多次流產(chǎn)、慢性病、過度節(jié)食及長(zhǎng)期焦慮、憂郁、悲傷、憤怒、恐懼等負(fù)性情緒可影響下丘腦水平影響垂體-卵巢軸或直接影響卵巢導(dǎo)致減退。目前臨床上缺乏針對(duì)性、有效性的治療方式[6]。主要治療方案是激素替代治療。雌孕激素減輕血管舒縮癥狀,維持正常性功能,而且能降低心血管疾病、骨質(zhì)疏松、阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,雌二醇是雌激素替代治療的主要方法,短期內(nèi)可以取得理想的療效,但從長(zhǎng)遠(yuǎn)看對(duì)卵巢本身的功能無(wú)明顯改善[7],因而療效并不理想,長(zhǎng)期運(yùn)用雌孕激素增加罹患卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、腦卒中等疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

而中醫(yī)學(xué)沒有卵巢功能減退病名,見于“不孕”、“月經(jīng)過少”、“血枯”、“經(jīng)閉”等范疇?！饵S帝素問》指出“女子二七而天癸至,任脈通,太衝脈盛,月事以時(shí)下,故有子”?！靶n脈任脈,為經(jīng)血之海,女子主育胞胎”?！豆强照摗分赋觥岸矫}生病,其女子不孕”?！端貑?陰陽(yáng)別論》謂:“二陽(yáng)之病發(fā)心脾,有不得隱曲,女子不月”。二陽(yáng)指陽(yáng)明大腸及胃。納谷衰少,無(wú)以化生精微灌注經(jīng)脈,血脈枯,月事不得以時(shí)下。故心脾與經(jīng)閉相關(guān)?！稄V嗣紀(jì)要》指出女子之性褊急而難容,女子之情媚悅而易感,難容則多怒而氣逆,易感則多交而瀝枯,氣逆不行,血少不榮,則月事不以時(shí)也。此女子所以貴平心定意,養(yǎng)其血也。古代醫(yī)家指出婦女以榮血為基本,脾胃為榮血生化之源,脾胃功能正常,榮血充足,則月經(jīng)正常。腎主生殖,腎精是生殖功能基礎(chǔ)。腎精充足,生殖功能才能正常。沖任督三脈密切參與調(diào)節(jié)生殖功能。沖任為經(jīng)血之海,經(jīng)血充足,才能妊娠。而肝臟調(diào)節(jié)全身氣機(jī)功能。肝臟氣機(jī)功能紊亂,七情內(nèi)傷,血少不榮,引起月經(jīng)周期紊亂。女子注意憤怒傷心等情緒引起氣機(jī)不暢,榮血虧少,需平心定意,養(yǎng)血調(diào)經(jīng)。而以補(bǔ)腎填精,調(diào)理沖任督,調(diào)暢氣機(jī),平心定意為原則。

近代醫(yī)家指出腎虛是是本病主要病機(jī),兼及心、肝、脾 三臟失調(diào),病位在沖任胞宮,變化在氣血。痰濕及血瘀是兩大重要致病因素。將卵巢功能低下的病機(jī)特點(diǎn)歸納為“腎虛為主,多臟受累,陰陽(yáng)偏頗,氣血失和”[8-9]。

其中部分學(xué)者對(duì)該病進(jìn)行中醫(yī)辨證分型。潘嘉玲[10]對(duì)118例卵巢儲(chǔ)備功能下降與卵巢早衰的患者,對(duì)其進(jìn)行中醫(yī)辨證分型,依次為:肝腎陰虛57例(48.31%);脾腎陽(yáng)虛38例(32.20%);腎虛肝郁16例(13.56%);腎虛血瘀證4例(3.39%),其他3例(2.54%)。其中3例其他證型包含腎虛血虧2例(1.69%),氣血兩虛1例(0.85%)。林湫瑩[11]檢索符合要求的中醫(yī)藥治療DOR的臨床觀察型文獻(xiàn)共46篇,出現(xiàn)藥物種類87種,藥物出現(xiàn)共499次,收錄病例共1 757例。指出證型分布:按證型出現(xiàn)頻次由高到低為腎精虧虛證>腎虛血瘀證>肝郁腎虛證>肝腎陰虛證>腎氣不足證>脾腎兩虛證>心腎不交證>腎陰陽(yáng)兩虛證。 尹瑩瑩[12]通過檢索近16年有關(guān)卵巢儲(chǔ)備功能下降的中醫(yī)臨床研究文獻(xiàn),從搜集的500余篇文獻(xiàn)中篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共68篇,收錄病例數(shù)為2 361例,共95首方劑,涉及中藥116味,藥物使用總頻次為1 051次。統(tǒng)計(jì)結(jié)果:1.辨證分型:主要是腎精虧虛證(36.89%)、腎虛血瘀證(16.22%)、腎虛肝郁證(15.8%)、肝腎虧虛證(13.6%)。 該病中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證分型并不統(tǒng)一,但腎虛貫穿始終。

結(jié)合分型及該病的病機(jī),在《傅青主女科》的益經(jīng)湯及《廣嗣要語(yǔ)》的大造丸基礎(chǔ)上,自擬養(yǎng)巢方,治療卵巢功能減退。方中紫河車具有大補(bǔ)氣血,益精作用,具有調(diào)節(jié)人體各器官的生理功能,激活人體內(nèi)的衰老細(xì)胞及細(xì)胞再生功能,鹿角歸督脈,溫腎壯陽(yáng)、生精益血,龜板退虛熱潛陽(yáng),養(yǎng)血補(bǔ)心為君藥,熟地黃滋腎養(yǎng)陰精,麥冬潤(rùn)肺益胃清心,炒白術(shù)養(yǎng)陽(yáng)明經(jīng),茯苓健脾化痰,健運(yùn)脾胃,肉蓯蓉益精血、補(bǔ)腎助陽(yáng)為臣藥,黃芪當(dāng)歸益氣養(yǎng)血,遠(yuǎn)志、知母、黃柏寧心清心火,交通心腎均為佐藥。川芎歸肝、膽、心經(jīng),具有活血行氣、祛風(fēng)止痛、開郁燥濕等功效,為使藥,全方具有益氣養(yǎng)血,滋補(bǔ)腎陰陽(yáng),健脾益腎,活血寧心等作用。

本研究臨床觀察了患者生殖內(nèi)分泌激素的變化。治療組和對(duì)照組的FSH及LH在治療前后均下降,證實(shí)了藥物治療的有效性。治療組應(yīng)用中藥治療,在FSH及LH的下降作用上,較應(yīng)用芬嗎通的對(duì)照組優(yōu)勢(shì)更明顯,差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且用藥前后自身對(duì)照也有顯著差異(P<0.01),提示中藥較單純激素能改善FSH及LH的值。本次臨床觀察選用的Kupperman量表評(píng)分法是目前國(guó)內(nèi)外最常用于評(píng)價(jià)更年期綜合征療效的方法。在Kupperman量表總積分的比較中,治療后兩組的總積分較治療前均有顯著差異(P<0.01);表明中藥治療在改善Kupperman量表癥狀較單純西藥治療有明顯優(yōu)勢(shì)(P<0.01)。治療組治療前后在潮熱汗出、失眠、感覺異常及情緒波動(dòng)、疲乏、心悸及性生活、泌尿感染等差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示中藥具有改善潮熱汗出、失眠、感覺異常及情緒波動(dòng)、疲乏、心悸及性生活、泌尿感染;與對(duì)照組比較,治療后在失眠、疲乏差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示中藥較芬嗎通更能改善失眠及疲乏等癥狀。本研究觀察治療前后內(nèi)膜、卵泡發(fā)育情況及妊娠情況,中藥治療組在卵泡大小及個(gè)數(shù)及妊娠較對(duì)照組有顯著差異(P<0.01),表明中藥較單純西藥在改善卵泡發(fā)育和改善妊娠結(jié)局上有明顯作用。中藥治療能改善卵巢功能減退合并子宮肌瘤或卵巢囊腫患者的子宮肌瘤及卵巢囊腫情況。

綜合評(píng)估此前的臨床觀察數(shù)據(jù)與藥效學(xué)研究結(jié)論,應(yīng)用中藥治療卵巢功能減退較單純運(yùn)用芬嗎通療效顯著,有一定的優(yōu)越性,且不良反應(yīng)少,安全性高,值得臨床進(jìn)一步深入探討及推廣應(yīng)用。但是臨床上患者病程輕重不一,FSH>25 IU/L患者中藥治療短期療效不佳,FSH<25 IU/L患者短期療效滿意。今后將擴(kuò)大臨床觀察范圍,增大不同程度卵巢功能減退患者病例數(shù)進(jìn)一步驗(yàn)證療效。