實(shí)體腫瘤治療相關(guān)性白血病2例報(bào)告

王 巖，郝 錚，洪燕英

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院 北京100010）

實(shí)體瘤治療后繼發(fā)白血病也稱治療相關(guān)性白血?。╰reatment-related leukemia，TRL），我院自2018年至2019年相繼發(fā)現(xiàn)2例確診實(shí)體瘤繼發(fā)白血病患者，這兩位患者由于不同原因未能進(jìn)行免疫表型分析及遺傳學(xué)等相關(guān)檢查，但根據(jù)患者病例資料、外周血細(xì)胞數(shù)量及形態(tài)學(xué)分析初步診斷為TRL?，F(xiàn)報(bào)告如下。

臨床資料

1 病例一

患者，男，2018年6月1日無誘因出現(xiàn)咳嗽，偶有咳痰，痰中帶少量鮮紅色血絲，就診于我院。查胸部CT提示：左下肺占位（3.8cm×2.8cm），腫瘤性病變可能，伴周圍阻塞性炎癥；縱隔及左肺門淋巴結(jié)腫大；慢性支氣管炎伴肺氣腫。2018年6月7日就診于醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院，查鱗狀上皮細(xì)胞癌相關(guān)抗原SCC：4.5ng／mL，支氣管鏡檢見左肺下葉背段新生物，活檢病理為：（左肺下葉背段）中分化鱗狀細(xì)胞癌。2018年6月29日在我院查胸部增強(qiáng)CT示：與2018年6月1日比較：左肺下葉占位（5.3cm×3.7cm），較前增大，考慮惡性腫瘤，伴周圍阻塞性炎癥；前縱隔淋巴結(jié)及兩肺門淋巴結(jié)腫大（大者直徑約2.6cm）；慢性支氣管炎伴肺氣腫。從2018年7月17日至2018年11月1日行支氣管動(dòng)脈介入化療＋全身化療，具體藥物：吉西他濱動(dòng)脈介入4次共6.0g，吉西他濱ivgtt 7次共11.2g，順鉑動(dòng)脈介入4次共200mg，順鉑ivgtt 8次共380mg。2018年11月12日門診復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞13.69×109／L，紅細(xì)胞4.22×109／L，血小板41×109／L，血小板數(shù)量減少。手工分類結(jié)果中性粒細(xì)胞18%，淋巴細(xì)胞15%，單核細(xì)胞4%，原始粒細(xì)胞60%，細(xì)胞形態(tài)胞體呈圓形或橢圓形，部分細(xì)胞核凹陷呈杯口樣，染色質(zhì)呈細(xì)顆粒狀，核仁0～2個(gè)，胞質(zhì)量少呈灰藍(lán)色，部分細(xì)胞可見Auer小體或少量顆粒（圖1）。從形態(tài)學(xué)初步診斷為AML-M2型白血病，建議轉(zhuǎn)院做骨髓細(xì)胞學(xué)檢查，免疫分型，染色體及RUNX1-RUNX1T1、NPM1融合基因等相關(guān)檢查?；颊卟∏檩^重拒絕轉(zhuǎn)院。

圖1 原始粒細(xì)胞部分細(xì)胞核凹陷呈杯口樣可見Auer小體

2 病例二

患者，男，患者2019年2月入院，2018年10月因胃癌于外院行全腹腔鏡遠(yuǎn)端胃癌根治術(shù)，畢II式吻合。其父親死于胃癌，三姐患腸癌。術(shù)后病理：胃凹陷型低分化腺癌，主要呈印戒細(xì)胞癌，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性癌（7／39），pT1bN3。術(shù)后予以奧沙利鉑160mg ivgtt d1＋替吉奧60mg po d1-d10。14d一周期，共3周期。2019年2月15日于我院行紫杉醇脂質(zhì)體＋注射用奧沙利鉑＋卡培他濱片化療。1天前發(fā)熱，白細(xì)胞1.1×109／L，考慮化療后骨髓抑制，2019年2月27日以“發(fā)熱，化療后骨髓抑制”收住院，當(dāng)日有危機(jī)值回報(bào)：白細(xì)胞1.32×109／L，中性粒細(xì)胞5.2%，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值0.07×109／L，單核細(xì)胞60.8%，單核細(xì)胞絕對(duì)值0.8×109／L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.21×1012／L，血小板計(jì)數(shù)181×109／L，計(jì)數(shù)50個(gè)白細(xì)胞中可見23%幼單核細(xì)胞，細(xì)胞胞體呈圓形，核質(zhì)比大，染色質(zhì)呈塊狀，胞核可見凹陷折疊，可見數(shù)個(gè)核仁，胞漿量少呈灰藍(lán)色，可見核仁0～2個(gè)（圖2）。形態(tài)學(xué)特征與急性單核細(xì)胞白血病AML-M5型相符合。建議做骨髓細(xì)胞學(xué)檢查，免疫分型，細(xì)胞遺傳學(xué)及BCR-ABL1融合基因等檢查明確診斷。考慮為化療后重度骨髓抑制合并感染，予瑞白注射液0.2mg ih Qd促進(jìn)粒細(xì)胞恢復(fù)，頭孢他啶2g ivgtt Bid抗感染治療。后患者拒絕做骨髓細(xì)胞檢查，要求出院。囑其出院后復(fù)查血常規(guī)及肝腎功，不適隨診。

圖2 幼單核細(xì)胞胞核可見凹陷折疊

2例實(shí)體腫瘤治療相關(guān)性白血病總結(jié)見表1。

表1 實(shí)體腫瘤治療相關(guān)性白血病2例

兩例患者相同點(diǎn)：發(fā)病急，治療半年內(nèi)繼發(fā)白血病，均使用鉑類抗腫瘤藥物。

討 論

2018年3月，國家癌癥中心發(fā)布了中國最新癌癥數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)匯總了全國449處癌癥登記點(diǎn)的數(shù)據(jù)。中國癌癥統(tǒng)計(jì)一般滯后3年，最新公布的是2014年的發(fā)病人數(shù)380.4萬人，死亡人數(shù)299.6萬人［1］。隨著對(duì)于癌癥患者治療關(guān)注度提高，化療藥物的劑量、種類以及聯(lián)合用藥都在不斷變化。癌癥患者的生存率也有所提高。但隨之TRL群體也在逐漸增多。2016年修訂的世界衛(wèi)生組織髓系腫瘤分類將與治療相關(guān)的髓系腫瘤分為：治療相關(guān)的急性髓系白血?。╰-AML）、骨髓增生異常綜合征（t-MDS）和MDS／MPN（t-MDS／MPN）。它們是此前因?yàn)槟[瘤性或非腫瘤性疾病接受細(xì)胞毒藥物化療和／或放療而發(fā)生的晚期并發(fā)癥［2］。這類疾病占全部AML、MDS和MDS／MPN病例的10%～20%。這些繼發(fā)性髓樣腫瘤由于先前化療中染色體畸變的累積而被認(rèn)為預(yù)后不良，因?yàn)檫@些染色體異常賦予更具攻擊性的生物學(xué)行為和治療抵抗力［3］。

骨髓增生異常綜合征或急性髓性白血?。═MDS／AML）雖然罕見，但通常是致命的化療并發(fā)癥，包括某些烷化劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑和鉑化合物［4］。目前國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)與TRL高度相關(guān)的化療藥物以烷化劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑為主。國外文獻(xiàn)報(bào)道除這兩類藥物外鉑化物抗腫瘤藥物同樣可以引起治療相關(guān)的急性白血病。在SEER醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫中，自2000以來，已知的致白血病藥物，特別是鉑化合物在初始化療中的使用大幅增加，尤其是胃腸道癌癥（食道癌、胃癌、結(jié)腸癌、和直腸癌）［4］，上述兩例病例在聯(lián)合藥物化療中均使用鉑類抗腫瘤藥物。第一例為吉西他濱＋順鉑聯(lián)合使用；第二例使用了奧沙利鉑。其中順鉑與奧沙利鉑分別為第一代和第三代鉑類抗腫瘤藥物。鉑類抗腫瘤藥物的抗癌機(jī)制可分為4個(gè)步驟：跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、水和解離、靶向遷移、作用于DNA，引起DNA復(fù)制障礙，從而抑制癌細(xì)胞的分裂。順鉑為第一代鉑類抗腫瘤藥物，應(yīng)用廣泛，但不良反應(yīng)亦最強(qiáng)。關(guān)于順鉑與其他藥物聯(lián)合化療引起白血病的報(bào)道亦可查閱［5］。奧沙利鉑為第三代鉑類抗腫瘤藥物，是第一個(gè)明顯對(duì)結(jié)腸癌有效及在體內(nèi)外均有廣譜抗腫瘤活性的鉑類抗腫瘤藥物，對(duì)耐順鉑的腫瘤細(xì)胞亦有作用。兩種藥物均可導(dǎo)致骨髓抑制。TRL患者的潛伏期根據(jù)病因不同而不同。大部分使用烷化劑或放療后的TRL患者潛伏期長，其余少部分患者及拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑導(dǎo)致的TRL潛伏期短［6］。這兩例使用鉑類化合物的患者都在6個(gè)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)骨髓異常，起病急且都為AML。鉑類抗腫瘤藥物導(dǎo)致急性白血病的潛伏期是否比其他兩種短還有待研究。

美國癌癥學(xué)會(huì)官方期刊發(fā)表了《2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)》報(bào)告，這篇文章評(píng)估了185個(gè)國家36種癌癥的發(fā)病率和死亡率。亞洲無論是發(fā)病率或死亡率均排首位。而據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告顯示，三分之一的癌癥是可以治愈的［7］。對(duì)于這部分預(yù)后良好的癌癥更需關(guān)注與治療相關(guān)的并發(fā)癥，努力減少治療相關(guān)不良事件。提高癌癥患者生存率及延長生存時(shí)間。

我院發(fā)現(xiàn)的兩病例雖均未做免疫分型及細(xì)胞遺傳學(xué)等相關(guān)檢查，但根據(jù)細(xì)胞形態(tài)學(xué)特點(diǎn)＋原始細(xì)胞數(shù)量（病例1原始粒細(xì)胞76%；病例2原幼單核細(xì)胞23%／50個(gè)細(xì)胞），已經(jīng)可以初步判定為AMLM2、AML-M5。由于繼發(fā)性髓系白血病發(fā)病率低、療效差，目前無統(tǒng)一治療方案，治療策略包括化療、造血干細(xì)胞移植、免疫調(diào)節(jié)、對(duì)癥支持等治療方案［8］。對(duì)于一些非血液病專科醫(yī)院，關(guān)于血液病診斷的各種檢查還有待完善，但遇到這種細(xì)胞形態(tài)學(xué)典型的病例，可盡早對(duì)疾病作出初步診斷，醫(yī)生可根據(jù)診斷及醫(yī)院相關(guān)診治實(shí)力決定轉(zhuǎn)院或自定治療方案，為患者得到及時(shí)治療爭取寶貴時(shí)間。