張旭艷，涂傳清，黎建云，黃 燦，王典文，鄒玲麗

（南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳寶安醫(yī)院，廣東 深圳510060）

慢性粒細胞白血?。╟hronicmyeloid leukemia，CML）是一種較為常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，約占成人白血病的20%，多發(fā)生于50歲以上的老年人群，男性較為多見，其病程進展一般較為緩慢［1］。慢粒急變是指慢性粒細胞白血病轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽〉倪^程，是慢性粒細胞白血病終末期最為常見的表現(xiàn)，以急粒變最為多見，其余還有急淋變、急單變等［2］。但臨床上以急性白血?。╝cute leukemia，AL）起始的CML十分罕見，文獻報道也十分有限，對該病的治療方法、預(yù)后等仍有待進一步研究實踐。我院收治4例以AL起始的CML急變病例，其中2例患者在外院接受異基因外周血干細胞移植，療效滿意；1例予以甲磺酸伊馬替尼治療后轉(zhuǎn)為慢性期，再次急變后死亡；另1例診斷后予以羥基脲治療后死亡?，F(xiàn)就以上4例病例進行詳細報道，并進行相關(guān)文獻的復(fù)習(xí)，探討其臨床特點及治療方案。

臨床資料

1 病例一

患者李××，男性，45歲，因“發(fā)現(xiàn)白細胞升高55天”于2014年8月4日入院。一般體格檢查：脾中度腫大，無壓痛。血常規(guī)檢查：白細胞：55.67×109／L，中性粒細胞絕對值：25.52×109／L，血紅蛋白：98g／L。骨髓形態(tài)學(xué)檢查：增生極度活躍，粒系增生顯著，其中中幼、晚幼及桿狀核粒細胞明顯增多，原始細胞占骨髓有核細胞26%，嗜酸、嗜堿性粒細胞增多，見圖1。免疫分型示：原始細胞約占有核細胞25%，主要表達HLA-DR、CD7、CD13、CD33、CD34、CD38、CD117、CD123、cCD3，部分表達CD56，髓系細胞約占有核細胞72.5%，部分考慮存在發(fā)育異常。急性白血病AL，MAL（T＋M）可能。白血病融合基因：BCR／ABL（p210）（＋）。FISH：提示存在t（9，22），陽性率為99%，其中非典型融合信號約占13%。染色體示：49-51，XY，＋6，＋8，t（9，22）（q34；q11），＋10，＋19，＋der（22）t（9；22）（cp20）。BCR／ABL1融合基因激酶突變陰性；AML預(yù)后相關(guān)基因突變陰性；腹部B超：脾輕度腫大。診斷：急性混合細胞白血?。p表型慢粒急變）；予羥基脲降白細胞，達沙替尼100mg／d靶向治療。2014年11月復(fù)查骨髓示：原始細胞40%；白血病融合基因：BCR／ABL（p210）（＋）；ABL激酶突變：T315I點突變陽性；融合基因定量：36.46%?？紤]急性混合細胞白血?。p表型慢粒急變T315I陽性），予以普納替尼30mg／d聯(lián)合DA方案化療后復(fù)查骨髓象提示CR，MRD：0.06%、T315I融合基因定量：3.96%；白血病融合基因：BCR／ABL（p210）（-），診斷為慢性粒細胞白血病慢性期。HLA高分辨配型與胞弟全相合，2014年12月予Bu±Cy＋Flu預(yù)處理，CsA／FK506＋短療程MTX預(yù)防GVHD，回輸胞弟供者外周干細胞200mL，CD34＋陽性細胞數(shù)為3.6×106／L，MNC為3.8×108／kg，回輸過程順利。移植后 ＋16d，白細胞及血小板植入。移植后多次復(fù)查骨髓象示完全緩解，分子學(xué)、遺傳學(xué)均提示正常，腰穿未見白血病細胞；移植后口服環(huán)孢素1年，有輕度肝臟GVHD，予間斷服用嗎替麥考酚酯，2017年2月復(fù)查肝功能正常，現(xiàn)仍存活，生存期4＋年。

圖1 患者患者李××骨髓形態(tài)學(xué)涂片

2 病例二

患者吳××，男性，37歲，因“乏力、消瘦1月，腹痛3天”于今2014年8月25日入院。查體：中度貧血貌，脾重度腫大，質(zhì)地硬，壓痛。腹部CT平掃檢查：脾腫大，脾內(nèi)多發(fā)低密度灶。血常規(guī)檢查：白細胞：129.72×109／L，中性粒細胞絕對值：76.96×109／L，血紅蛋白：87g／L，血小板：63×109／L。骨髓形態(tài)學(xué)：增生顯著活躍，原始細胞占49%（PAS染色陽性），嗜堿性粒細胞增多；免疫分型示：原始異常細胞占27%，主要表達HLA-DR、CD10、CD19、CD20、CD22、CD34、CD38、CD123、cCD79a、DdT，提示急性B淋巴細胞白血?。ㄆ胀˙-ALL可能），見圖2；融合基因：BCR／ABL（P210）（＋）；染色體：46，XY，t（9；22）（q34；q11）［5］／47，idem，＋4，-21，＋der（22），（9，22）；ABL激酶突變：陰性；診斷：①急性淋巴細胞白血病（common B-ALL慢粒急淋變）；②脾梗死；入院后予羥基脲降白細胞，達沙替尼100mg／d靶向治療。2014年9月復(fù)查骨髓提示CR骨髓象；FISH：t（9；22）陽性率為25%，達沙替尼加量至140mg／d。2014年12月11日復(fù)查骨髓提示CML急變期，原幼淋占92%，外周血占32%；ABL激酶突變：T315I點突變陽性；融合基因定量：36.46%。診斷為：急性淋巴細胞白血病（慢粒急淋變T315I點突變陽性，先后予Hyper CVAD方案化療1療程，復(fù)查骨髓提示完全緩解骨髓象；MA方案化療2療程后復(fù)查骨髓象：原幼淋占2%；再次予Hyper CVAD方案化療1療程，化療期間予以多次腰穿＋鞘內(nèi)化療；與胞妹9個位點相合，2015年5月8日開始FABC＋威猛方案預(yù)處理，預(yù)防GvHD方案為CSA／MMF／MTX，預(yù)處理有輕度胃腸道反應(yīng)。5月18日回輸胞妹供者外周干細胞211mL，CD33＋陽性細胞數(shù)為3.9×106／L，MNC為4.1×108／kg，回輸過程順利。移植后 ＋12d，白細胞及血小板植入。移植后多次復(fù)查骨髓象示完全緩解，分子學(xué)、遺傳學(xué)均提示正常，腰穿未見白血病細胞。移植后出現(xiàn)輕度皮膚GVHD，一直口服環(huán)孢素免疫抑制至今，生存期4＋年。

圖2 患者吳××免疫分型

3 病例三

患者××，男性，36歲，因“左髖部疼痛1月余，加重伴發(fā)熱3天”于2015年9月7日入院。查體：中度貧血貌，巨脾，質(zhì)硬，輕壓痛。血常規(guī)檢查：白細胞：138.10×109／L，中性粒細胞絕對值：48.53×109／L，嗜堿性粒細胞百分比：2.60%，血紅蛋白：61.0g／L，血小板：81×109／L。骨髓形態(tài)學(xué)：增生活躍，其中原始細胞占28%，嗜堿性粒細胞比例偏高；骨髓活檢：考慮BL（嗜堿性粒細胞白血?。疌ML轉(zhuǎn)BL伴MF，見圖3。免疫分型示：原始異常細胞占30%，主要表達CD4、CD7、CD13、CD33、CD38，部分表達CD34，中性粒細胞約占有核細胞的62.5%，部分細胞存在發(fā)育異常，考慮AML可能性大；白血病融合基因：P210 BCR／ABL（＋）；FISH：t（9；22）陽性率為98%，其中非典型信號占48%；染色體示：46，XY，t（9；22）（q34；q11）［20］。B超：肝臟增大，脾臟增大（重度）。上腹部CT：巨脾，并多發(fā)低密度灶；髖部MRI示：右股骨頭，左股骨頭頸部骨質(zhì)信號改變，多考慮缺血壞死。診斷為：①急性髓系白血?。ò榱芟当磉_慢粒急髓變）；②脾梗死；③右股骨頭壞死。予甲磺酸伊馬替尼400mg／d口服靶向治療，囑盡早換用2代TKI酶抑制劑治療及進行骨髓移植；服藥2月后復(fù)查骨髓提示完全緩解骨髓象；白血病微小殘留示：原始-前體區(qū)域細胞約占有核細胞的0.5%，CD34＋細胞約占0.47%；其中可見約0.36%（3.6×103）的細胞，考慮為免疫表型異常的殘留白血病細胞。間斷服藥，血小板逐漸減低。2015年11月27日更換為達沙替尼75mg／d 2次。于2015年12月2日因“左眼出血1天”入院，查血常規(guī)提示：白細胞：16.78×109／L，中性粒細胞絕對值：6.43×109／L，血紅蛋白：93g／L，血小板：57×109／L。骨髓形態(tài)學(xué)：骨髓象增生活躍，原始細胞占80%（POX染色：陰性）；免疫分型示：原始異常細胞占65%，主要表達CD7、CD13、CD33、CD38，部分表達CD34，中性粒細胞約占有核細胞的62.5%，部分細胞存在發(fā)育異常，提示急性髓系細胞白血病（AML）。結(jié)合病史考慮CML急變。白血病融合基因：P210 BCR／ABL（＋）；染色體：46，XY，t（9；22）（q34；q11）［3］／50-56，idem？del（7）（q22q33），＋8，＋10，＋13，＋15，＋19，＋21，＋21＋21，＋der（22）t（9；22）［cp12］／46，XY［5］。FISH：t（9；22）陽性率為93%；BCR／ABL融合基因ABL1激酶區(qū)發(fā)生突變：陰性。仍診斷為：急性髓系白血?。ò榱芟当磉_慢粒急髓變）。2015年12月13日因腦出血死亡。

圖3 患者××骨髓形態(tài)學(xué)

4 病例四

患者 ××，男性，72歲，因“乏力，口干1周”于2015年10月7日入院。查體：輕度貧血貌，脾輕腫大，質(zhì)硬，無壓痛。血常規(guī)檢查：白細胞：280.01×109／L，嗜酸性粒細胞絕對值：2.81×109／L，嗜堿性粒細胞絕對值：9.86×109／L，中性粒細胞絕對值：86.80×109／L，血紅蛋白：92.0g／L，血小板：442×109／L；骨髓象：增生顯著活躍，粒系增生顯著，占93%，其中原始粒細胞占60%，嗜酸性、嗜堿性粒細胞增多；骨髓活檢：急性白血??；免疫分型：異常細胞占有核細胞的63.5%，主要表達HLA-DR、CD13、CD33、CD34、CD38、CD117、CD123，提示急性髓系白血病；白血病融合基因：BCR／ABL（P210＋）；FISH：t（9；22）陽性率為93%，見圖4；AML融合基因EVI1陽性。染色體示：46，XY，t（9；22）（q34；q11）［20］；B超：脾大。診斷為：急性髓系白血?。＜彼枳僂VI1＋）。予以羥基脲姑息治療，1年后死亡。

圖4 患者××熒光原位雜交（FISH）

討 論

CML是一類源于造血干細胞的惡性克隆性增殖性疾病，該病的病因目前尚未完全明確，但超過90%的患者會出現(xiàn)費城染色體，即22號染色體長臂與9號染色體發(fā)生易位，t（9；22）（q34；q11）［3］。CML可根據(jù)骨髓中白血病細胞的數(shù)量和癥狀的嚴(yán)重程度，分為三個期：慢性期（chronic phase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）和 急變 期 （blastic phase，BP）［4］。大部分患者在確診為CML時為慢性期，但在診斷后3～5年內(nèi)會出現(xiàn)急性變；但也有少部分患者以慢粒急變?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn)［5］。據(jù)統(tǒng)計，在所有慢粒急變患者中，有70%左右為急髓變，包括中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、單核細胞、紅細胞或巨核細胞等，也有部分患者為急淋變［6］。但臨床上，患者以AL起始的CML急變病例較為少見。本文報道的4例患者，均以AL為首發(fā)病例，一例為急性混合細胞白血病、一例為急性淋巴細胞白血病，兩例為急性髓系白血病。其中兩例患者接受靶向藥物及化學(xué)藥物治療和異基因外周造血干細胞移植（allogeneic peripheral blood stem cell transplantation，Allo-PBSCT）后，患者獲得CR，并長期生存，生存期4＋年。目前認為，Allo-PBSCT是治愈CML的唯一手段，尤其是急變階段，以急性白血病首發(fā)病例，有條件盡早行造血干細胞移植［7］。有報道指出，對于不同階段CML患者，Allo-PBSCT的治愈率有所不同，CP期患者接受Allo-PBSCT治療后的長期生存率可達到50%～60%，但對于BP期的患者僅為10%～20%［8］。因此，對于BP期患者，予以相應(yīng)藥物治療使其從BP期轉(zhuǎn)變到CP期是提高患者接受Allo-HSCT后長期生存率的關(guān)鍵。靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑明顯提高CML的緩解率及長期生存期，普納替尼（Ponatinib）是一種較新的酪氨酸激酶抑制劑，其對BCR-ABL陽性白血病的患者有較為明顯的療效［9-10］。病例一的患者在接受普納替尼治療后BP期轉(zhuǎn)變?yōu)镃P期，再進行Allo-PBSCT治療。但由于普納替尼會增加血管重度狹窄或血栓的風(fēng)險，美國食品藥品管理局（FDA）于2013年10月宣布暫停銷售。達沙替尼（Dasatinib）是第二代酪氨酸激酶抑制劑，其抑制BCR-ABL酪氨酸激酶活性是伊馬替尼的325倍，既往用于CML的治療，但近年來也被證實可以用于Ph陽性的ALL成年患者，且不會增加患者化療的毒副作用［11］。彭大鵬等［12］對10例Ph陽性的ALL患者進行達沙替尼治療，有9例達到完全緩解。與其他酪氨酸激酶抑制劑相似，其主要的血液學(xué)不良反應(yīng)為粒細胞和血小板減少，容易發(fā)生出血、感染等并發(fā)癥。本報道中的病例三慢粒急髓變患者予以甲磺酸伊馬替尼治療后轉(zhuǎn)為慢性期，但患者合并淋系表達、復(fù)雜染色體等不良因素，預(yù)后差，且患者未及時行異基因造血干細胞移植，短期內(nèi)再次急變，更換達沙替尼后仍療效不佳，最終因顱內(nèi)出血死亡，不排外此類患者容易產(chǎn)生耐藥基因。而最后一例患者，老年男性，并伴EVI1表達，在發(fā)現(xiàn)急性髓系白血病起病的慢粒急變后，僅采用羥基脲治療，生存期僅一年。

綜上所述，目前以急性白血病起始的慢性粒細胞白血病患者臨床上較為罕見，療效差，使用化療或靶向藥物治療使骨髓象得到緩解后再進行異基因造血干細胞移植，有望延長此類患者的生存期。