(成都市西區(qū)醫(yī)院產(chǎn)科，四川 成都，610036)

胚胎停育是指因某種原因所致的妊娠12周前孕婦體內(nèi)的胚胎發(fā)育停止，屬于流產(chǎn)或死胎范疇，是妊娠期常見的并發(fā)癥。臨床B超檢查表現(xiàn)為孕婦妊娠囊內(nèi)胎芽或胎兒的形態(tài)不整，妊娠卵囊枯萎、無原始心管或胎心搏動。在妊娠過程中，造成胚胎停育的原因很多，主要包括精子問題、內(nèi)分泌失調(diào)、免疫因素、子宮異常、染色體因素、生殖道感染和環(huán)境因素等[1-2]。當(dāng)母體內(nèi)的各種細(xì)胞因子、激素及蛋白類物質(zhì)構(gòu)成的旁分泌或自分泌網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的遭到破壞時，可能會導(dǎo)致胚胎生長發(fā)育不良，出現(xiàn)胚胎停育或流產(chǎn)等不良后果[4]。胚胎停育通常會對孕婦的身體和心理產(chǎn)生巨大的傷害，若出現(xiàn)超過4周以上的死胎未被發(fā)現(xiàn)而存留母體情況，孕婦就會出現(xiàn)明顯的血液凝固功能受損[4]。由于妊娠早期不會出現(xiàn)明顯胚胎停育的臨床癥狀，導(dǎo)致胚胎停育發(fā)生率高達(dá)10%～20%，因此胚胎停育難以早期診斷和及時處理。本研究通過分析2015年1月至2017年12月于本院就診的500例孕早期(6～12周)孕婦，應(yīng)用時間分辨熒光免疫分析法測定患者血清中PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮(P)表達(dá)水平，以探討PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮與胚胎停止發(fā)育的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2015年1月至2017年12月于本院就診的500例孕早期(6～12周)孕婦，年齡妊娠平均(26.32±4.67)歲；平均孕周(8.15±3.24)周；平均孕次(1.69±0.68)次；平均產(chǎn)次(1.25±0.63)次。所有孕婦以往無自然流產(chǎn)史；無高血壓、嚴(yán)重的心、肝、腎疾病、無糖尿病等合并癥；排除合并卵巢腫瘤、多胎妊娠患者；月經(jīng)不規(guī)則者均經(jīng)B型超聲核實(shí)診斷為宮內(nèi)妊娠和推算孕周。研究通過本院倫理委員會，患者及家屬自愿簽署知情同意書。

1.2 血樣采集與處理

妊娠6周后，孕婦每周采血，收集孕婦清晨空腹靜脈血5 mL，分離血漿并低溫離心2 000 rpm/min，15 mim，取血清待檢。采用全自動時間分辨熒光測定儀檢測孕婦血清PAPP-A和ADAM12-S濃度，試劑盒購于芬蘭Perkin Elmer公司提供，嚴(yán)格按照其試劑盒要求進(jìn)行。免疫酶聯(lián)免疫吸附測定檢查患者血清PRL和孕酮P水平，試劑盒購于北京科美東雅生物技術(shù)研究所，嚴(yán)格按照其試劑盒要求進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0軟件處理，對數(shù)據(jù)行正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)，因正常妊娠組和胚停育組的中位數(shù)倍數(shù)(MOM值)不服從正態(tài)分布，故先經(jīng)Lg轉(zhuǎn)化為正態(tài)分布后，采用T檢驗(yàn)比較獨(dú)立樣本分組差異，采用相關(guān)性采用直線相關(guān)分析進(jìn)行兩兩相關(guān)性分析比較，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 符合參與研究患者的臨床資料

500例孕婦全部通過隨訪確認(rèn)妊娠結(jié)局(正常妊娠、中期流產(chǎn)、胎兒畸形引產(chǎn)、胚胎停育停育)。根據(jù)患者妊娠結(jié)局，其中正常妊娠組孕婦419例，胚胎停育組患者38例，其他不結(jié)局孕婦43例(孕中期流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒畸形等)。正常妊娠組和胚胎停育組孕婦的一般臨床資料見表1。正常妊娠組和胚胎停育組孕婦年齡、孕周和孕次比較無顯著差異，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 胚胎停育組患者PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮水平

胚胎停育組患者PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮P水平，隨著患者的孕周數(shù)增加而升高，見表2。

表2 胚胎停育組患者PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮水平

2.3 正常妊娠組與胚胎停育組的激素水平變化

與正常妊娠組孕婦相比，胚胎停育組患者PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮P平均中位數(shù)水平顯著降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 正常妊娠組與胚胎停育組的激素水平變化比較

與正常妊娠組相比，aP<0.05

2.4 患者激素水平與胚胎停育相關(guān)性

正常妊娠組和胚胎停育組孕婦血清內(nèi)PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮P水平與患者的孕周數(shù)存在顯著的直線相關(guān)關(guān)系，Person相關(guān)系數(shù)為正值(表4)。

3 討 論

妊娠相關(guān)蛋白-A(PAPP-A)是妊娠時滋養(yǎng)層細(xì)胞產(chǎn)生的一種大分子糖蛋白。PAPP-A在妊娠第5周開始即可檢出，且隨孕周增加含量逐漸升高，產(chǎn)后下降并在妊娠結(jié)束6周后消失[5]。PAPP-A可作為促進(jìn)胰島素樣生長因子(IGFs)活性和分泌的調(diào)節(jié)因子，從而促進(jìn)胚胎細(xì)胞的增殖和分化，在早期配子發(fā)育、受精卵著床、妊娠維持、胎兒胎盤生長過程中，PAPP-A可作為早孕的診斷指標(biāo)和健康情況的監(jiān)測指標(biāo)[6]。整合素-金屬蛋白酶12分泌期蛋白(a disintegrin and metalloproteinase-17s,ADAM 12-s)是細(xì)胞膜結(jié)合糖蛋白家族的一員，主要由胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞分泌生成，具有良好的妊娠特異性，僅在孕婦中檢測到。在細(xì)胞粘融合和胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，ADAM12-S可以在早孕期通過促進(jìn)胰島素樣生長因子Ⅰ和Ⅱ保持游離活化進(jìn)而發(fā)揮促進(jìn)胚胎生長發(fā)育的作用，影響胎盤組織的分化和發(fā)育，ADAM12-S是用于監(jiān)測胚胎健康狀況的重要指標(biāo)之一[7-8]。催乳素(prolactin，PRL)主要由垂體前葉腺嗜酸細(xì)胞分泌，催乳素作為一種蛋白質(zhì)激素，主要用于促進(jìn)乳腺發(fā)育生長和維持泌乳。PRL既受到下丘腦催乳素抑制因(PIF)與催乳素釋放因子(PRF)及其他激素的調(diào)節(jié)，又能通過短環(huán)路反饋進(jìn)行自我調(diào)節(jié)[9]。PRL對子宮內(nèi)膜具有高親和力，可以調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜細(xì)胞衍化成前蛻膜細(xì)胞，協(xié)助胚泡與子宮內(nèi)膜發(fā)生粘附和免疫耐受，為胚胎著床創(chuàng)造良好的微環(huán)境[10]。孕酮(progesterone，P)又稱孕激素，是卵巢分泌的具有生物活性的主要孕激素，主要來自卵巢。孕酮在孕早期主要由滋養(yǎng)細(xì)胞及卵巢妊娠黃體分泌，8周由胎盤分泌直至胎盤完全形成，孕酮水平迅速升高[11-12]。孕酮可以通過改變子宮肌細(xì)胞膜對各種不同離子的通透性，而降低子宮肌的興奮性和對各種刺激(特別是縮宮素)的敏感性，起到抑制宮縮和免疫反應(yīng)的作用[13-14]。因此，測量孕婦血清內(nèi)孕酮水平可以作為衡量黃體功能和胎盤發(fā)育正常的可靠指標(biāo)。

表4 患者激素水平與胚胎停育相關(guān)性

本研究結(jié)果表明，500例孕婦全部通過隨訪確認(rèn)妊娠結(jié)局(正常妊娠、中期流產(chǎn)、胎兒畸形引產(chǎn)、胚胎停育)，其中正常妊娠組孕婦419例，胚胎停育組患者38例，其他不良結(jié)局孕婦43例(孕中期流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒畸形等)，胚胎停育患者占全部孕婦7.6%。胚胎停育組患者PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮P水平，隨著患者的孕周數(shù)增加而顯著升高；但明顯低于正常妊娠組孕婦PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮P中位數(shù)水平；正常妊娠組和胚胎停育組孕婦血清內(nèi)PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮P水平與患者的孕周數(shù)存在顯著的直線相關(guān)關(guān)系，說明孕婦血清內(nèi)PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮P水平變化可以有效反映胚胎的生長發(fā)育狀況，有助于臨床監(jiān)測患者是否發(fā)生胚胎停育，可作為臨床監(jiān)測患者胚胎情況的有效指標(biāo)。綜上所述，孕早期孕婦血清PAPP-A、ADAM12-s、PRL和孕酮(P)含量隨孕周數(shù)增加而顯著上升，可以作為預(yù)測胚胎停育的有效臨床指標(biāo)。