腹腔熱灌注化療對(duì)結(jié)直腸癌患者圍手術(shù)期肝功能的影響

王毅鈞　朱潔瓊　蔡永昌　鄧鎮(zhèn)威　李力波　李瑞平

【摘要】 目的：探討腹腔熱灌注化療（HIPEC）對(duì)結(jié)直腸癌患者圍手術(shù)期肝功能的影響。方法：選取2017年6月-2018年6月本院60例結(jié)直腸癌住院患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組（n=30）和試驗(yàn)組（n=30）。對(duì)照組給予結(jié)直腸癌根治術(shù)及常規(guī)治療，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予HIPEC。比較兩組肝功能指標(biāo)和不良事件發(fā)生情況。結(jié)果：術(shù)前、術(shù)后第1天，兩組白蛋白、總膽紅素、谷丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;術(shù)后第7天，兩組白蛋白比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），試驗(yàn)組總膽紅素、谷丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）;對(duì)照組和試驗(yàn)組不良事件發(fā)生率分別為16.67%、23.33%，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：HIPEC不影響結(jié)直腸癌患者圍手術(shù)期肝功能和不良事件發(fā)生率。

【關(guān)鍵詞】 腹腔熱灌注化療; 結(jié)直腸癌; 圍手術(shù)期; 肝功能; 不良事件

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy（HIPEC）on perioperative liver function in patients with colorectal cancer.Method：A total of 60 patients with colorectal cancer in our hospital from June 2017 to June 2018 were selected，according to random number table method，they were divided into control group（n=30）and experimental group（n=30）.The control group received radical resection and routine treatment of colorectal cancer，while experimental group received HIPEC on the basis of control group.The indexes of liver function and occurrence of adverse events between two groups were compared.Result：Before and on the first day after operation，the levels of albumin，total bilirubin，glutamate aminotransferase and aspartate aminotransferase in two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.On the 7th day after operation，the level of albumin in two groups was compared，the difference was not statistically significant（P>0.05），the total bilirubin，alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase in experimental group were significantly lower than those of control group（P<0.05）.The incidence of adverse events in control group and experimental group were 16.67% and 23.33%，respectively，the difference was not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：HIPEC did not affect perioperative liver function and incidence of adverse events in patients with colorectal cancer.

【Key words】 Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy; Colorectal cancer; Perioperative; Liver function; Adverse events

First-authors address：Peoples Hospital of Dongguan City，Dongguan 523000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.08.034

腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是一種近年來(lái)新興的腹腔惡性腫瘤輔助治療手段，是指將含有化療藥物的灌注液精準(zhǔn)恒溫、循環(huán)灌注、充盈腹腔并維持一定時(shí)間，預(yù)防和治療腹膜的種植轉(zhuǎn)移[1]。HIPEC可效清除或殺滅腹腔殘存的游離癌細(xì)胞和微小癌灶以改善臨床療效、提高生存率，但同時(shí)對(duì)腹腔內(nèi)臟器官功能也存在一定影響[2-3]。本文擬探討HIPEC對(duì)結(jié)直腸癌患者圍術(shù)期肝功能的影響，為患者治療過(guò)程中肝功能的變化提供參考依據(jù)，以便對(duì)肝損傷進(jìn)行評(píng)估及早期預(yù)防?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為前瞻性臨床研究，選取2017年6月-2018年6月本院60例結(jié)直腸癌住院患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理證實(shí)結(jié)直腸癌，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥，術(shù)前肝功能無(wú)異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前有明確肝轉(zhuǎn)移且不能手術(shù)切除;術(shù)前有肝硬化或肝炎致肝功能已有損傷;嚴(yán)重心肺功異常，不能耐受HIPEC。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組（n=30）和試驗(yàn)組（n=30）。本研究獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)，入組患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 對(duì)照組給予結(jié)直腸癌根治術(shù)及常規(guī)治療，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予HIPEC，研究終點(diǎn)為患者入組后7天。患者于腹腔鏡下行結(jié)直腸癌根治術(shù)后留置腹腔及盆腔灌注管道，同側(cè)管道交叉放置，術(shù)后第1、2、3天應(yīng)用熱灌注機(jī)（廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司BR-TRU 1型）行HIPEC治療[4]。灌注液由順鉑（生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20040813，規(guī)格：6 mL︰30 mg/瓶）100 mg/m2+氯化鈉注射液（生產(chǎn)廠家：石家莊四藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H13023200，規(guī)格：0.9%*500 mL/瓶）4 000 mL配置組成。灌注速度為400 mL/min，灌注溫度43 ℃，持續(xù)灌注60 min[5-6]。治療期間給予補(bǔ)液、吸氧、心電監(jiān)護(hù)，治療后心電監(jiān)護(hù)1 h。治療結(jié)束后開(kāi)放引流管排空灌注液，保留灌注液1 000 mL后夾閉熱灌注管，留置3 h后排空。第3次治療結(jié)束后1 d拔除熱灌注引流管。

1.3 觀察指標(biāo) 采用全自動(dòng)生化檢測(cè)儀檢測(cè)術(shù)后及術(shù)后第1、7天的白蛋白、總膽紅素、谷丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。統(tǒng)計(jì)兩組腹腔出血、吻合口瘺、腹腔感染、腸梗阻的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 21.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

2.2 兩組術(shù)前肝功能比較 兩組術(shù)前白蛋白、總膽紅素、谷丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組術(shù)后第1、7天肝功能比較 術(shù)后第1天，兩組白蛋白、總膽紅素、谷丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;術(shù)后第7天，兩組白蛋白比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），試驗(yàn)組總膽紅素、谷丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶均顯著低于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組不良事件比較 對(duì)照組發(fā)生腹腔出血1例、吻合口瘺1例、腹腔感染2例、腸梗阻1例，不良事件發(fā)生率為16.67%（5/30）;試驗(yàn)組發(fā)生吻合口瘺2例、腹腔感染3例、腸梗阻2例，不良事件發(fā)生率為23.33%（7/30）。兩組不良事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.417，P=0.519）。

3 討論

3.1 HIPEC是結(jié)直腸癌的有效輔助治療手段 近年來(lái)，隨著腫瘤外科技術(shù)的發(fā)展和綜合治療手段的提高，結(jié)直腸癌患者遠(yuǎn)期生存率較前明顯改善[7]。目前認(rèn)為，術(shù)后腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)是影響結(jié)直腸癌患者遠(yuǎn)期生存率和生存質(zhì)量的重要因素，而癌細(xì)胞直接脫落到腹腔以及手術(shù)無(wú)法切除干凈的微小病灶是結(jié)直腸癌患者術(shù)后腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)的主要原因之一[8]。

HIPEC是指將含有化療藥物的灌注液精準(zhǔn)恒溫、循環(huán)灌注、充盈腹腔并維持一定時(shí)間，達(dá)到預(yù)防和治療腹膜種植轉(zhuǎn)移的一項(xiàng)技術(shù)。HIPEC最初由美國(guó)癌癥研究所于1970年用于晚期卵巢癌并大量腹水的治療[9]。研究表明，HIPEC可以提高進(jìn)展期胃癌、大腸癌和卵巢癌等腹腔種植轉(zhuǎn)移患者5年生存率10%～15%，治療惡性腹水有效率高達(dá)90%[10-11]。

經(jīng)過(guò)幾十年治療理念和治療設(shè)備的發(fā)展，HIPEC已成為腫瘤患者的有效輔助治療手段之一，并得到臨床廣泛推廣應(yīng)用。HIPEC的作用機(jī)制包括以下幾點(diǎn)[12-13]：通過(guò)灌注液的機(jī)械沖刷作用清除腹腔內(nèi)殘留的癌細(xì)胞;熱效應(yīng)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞變性、壞死，發(fā)揮直接殺傷效應(yīng);熱效應(yīng)與化療藥物協(xié)同，增強(qiáng)抗癌藥物的滲透性;熱效應(yīng)刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)，發(fā)揮抗癌效應(yīng)。

3.2 HIPEC對(duì)器官功能的影響 目前大多數(shù)關(guān)于HIPEC的臨床研究都主要關(guān)注HIPEC的臨床療效和作用機(jī)制，很少涉及HIPEC對(duì)器官功能的影響，原因主要是腫瘤患者的異質(zhì)性較大、不利于臨床觀察對(duì)照。目前認(rèn)為，HIPEC除了通過(guò)以上四個(gè)機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤的高效性和持久性外，對(duì)腫瘤患者心功能、腎功能、免疫功能和術(shù)后認(rèn)知均有不同程度的影響，但研究HIPEC對(duì)結(jié)直腸癌患者圍手術(shù)期肝功能影響的報(bào)道較少[14]。

肝臟是人體最大的消化器官，容易受到理化損傷和病原體的影響;肝臟也是結(jié)直腸癌患者腹腔轉(zhuǎn)移的最常見(jiàn)器官;手術(shù)應(yīng)激、藥物、輸血均對(duì)肝功能有影響。因此，肝功能損害在結(jié)直腸癌患者中非常常見(jiàn)。HIPEC通過(guò)經(jīng)加熱后的化療藥物灌注液在腹腔內(nèi)循環(huán)發(fā)揮殺傷殘留亞臨床病灶、預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的效應(yīng)，其對(duì)圍手術(shù)期肝功能的影響也不容忽視[15]?；谝韵聨c(diǎn)，目前學(xué)術(shù)界關(guān)于HIPEC對(duì)結(jié)直腸癌患者圍手術(shù)期肝功能的影響尚無(wú)定論。（1）通過(guò)腹腔內(nèi)給藥的化療藥物濃度通常要比血漿高20～1 000倍，且熱效應(yīng)可增強(qiáng)化療藥物的滲透性，化療藥物通過(guò)腹膜直接吸收或淋巴管孔進(jìn)入體循環(huán)，也可以通過(guò)腹腔臟器及腸系膜腹膜臟層吸收，理論上可影響肝功能。（2）對(duì)于首次腹腔手術(shù)患者，由于“腹腔-血漿屏障”的存在，外周血血藥濃度比腹腔內(nèi)血藥濃度要低，化療藥物對(duì)肝功能的影響有限;同時(shí)HIPEC刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)，有可能改善器官功能[16]。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)后第1天，兩組白蛋白、總膽紅素、谷丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;術(shù)后第7天，兩組白蛋白比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），試驗(yàn)組總膽紅素、谷丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)果提示HIPEC對(duì)結(jié)直腸癌患者圍手術(shù)期肝功能無(wú)影響，甚至可能改善肝功能，其時(shí)效關(guān)系和具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

3.3 HIPEC治療結(jié)直腸癌的安全性及展望 不論是熱效應(yīng)還是化療藥物對(duì)組織器官的損害，都與溫度、濃度直接相關(guān)。過(guò)去的HIPEC主要采用灌注液加熱后直接灌入法，由于控溫不精準(zhǔn)，熱效應(yīng)直接導(dǎo)致器官功能損害發(fā)生率高;同時(shí)不恰當(dāng)?shù)闹霉芊绞绞够熕幬锕嘧⒁翰荒芘c腹腔充分接觸，一方面降低治療的有效性，另一方面由于某些區(qū)域藥物濃度偏高加重器官功能損害。經(jīng)過(guò)多年技術(shù)的發(fā)展，如今的HIPEC已實(shí)現(xiàn)測(cè)溫精度≤0.1 ℃、控溫精度≤0.5 ℃的精準(zhǔn)控溫，流速控制精度≤5%的精準(zhǔn)控速;同時(shí)通過(guò)腹腔內(nèi)交叉放置灌注管至膈下及盆底的精準(zhǔn)定位，使熱灌注液體充滿整個(gè)腹腔，不留治療盲區(qū)，達(dá)到最大限度地殺死腫瘤細(xì)胞的目的。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組和試驗(yàn)組不良事件發(fā)生率分別為16.67%、23.33%，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示HIPEC并未增加不良事件發(fā)生率，臨床可行。個(gè)體化治療是腫瘤綜合治療的目標(biāo)和方向，如何依據(jù)患者個(gè)體差異制定個(gè)性化HIPEC方案，尤其是灌注液的配方是未來(lái)研究的熱點(diǎn)。

綜上所述，HIPEC不影響結(jié)直腸癌患者圍手術(shù)期肝功能和不良事件發(fā)生率。

參考文獻(xiàn)

[1]于洪霞，云紅，裴煒，等.結(jié)直腸癌術(shù)后腹腔熱灌注化療的護(hù)理[J/OL].中華結(jié)直腸疾病電子雜志，2018，7（4）：398-400.

[2]周霖，熊勇，劉海燕.腹腔熱灌注化療用于進(jìn)展期結(jié)直腸癌術(shù)后輔助治療的臨床觀察[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2018，15（19）：54-56.

[3]吳逢清，汪秀云，陳燁.術(shù)后腹腔灌注化療對(duì)T4期結(jié)直腸癌患者的治療效果和安全性探討[J].結(jié)直腸肛門外科，2018，24（3）：223-227.

[4]莫燕霞，黃妙玲，莫肖玲，等.腹腔熱灌注化療治療結(jié)直腸癌患者圍手術(shù)期的護(hù)理研究[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2018，13（6）：157-158.

[5]王新濤，段文飛，李吉利.腹腔熱灌注化療對(duì)結(jié)直腸癌患者細(xì)胞免疫功能的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代普通外科進(jìn)展，2018，21（2）：141-143.

[6]楊戰(zhàn)鋒.腹腔鏡下結(jié)直腸癌根治術(shù)后腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身化療的安全性及可行性[J].實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2018，18（1）：50-51.

[7]司保才，劉路光，郝洪波，等.細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療腹膜轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌預(yù)后列線圖預(yù)測(cè)模型研究[J].中國(guó)實(shí)用外科雜志，2018，38（1）：105-109.

[8]尹雷，李雅菲，汪代杰，等.腹腔內(nèi)溫?zé)峁嘧⒒煂?duì)結(jié)直腸癌術(shù)后腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)的預(yù)防效果探討[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2017，25（S2）：58-59.

[9]宋林杰，那興邦，李松巖，等.腹腔熱灌注化療用于進(jìn)展期結(jié)直腸癌術(shù)后輔助治療的臨床觀察[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017，38（12）：1098-1101.

[10]朱曉鋒，林少輝.腹腔熱灌注化療聯(lián)合腹腔鏡根治術(shù)治療結(jié)直腸癌的療效觀察[J].實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2017，17（8）：126-127.

[11]龍裔寧，鄔祖立，陳寅波.腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療治療進(jìn)展期結(jié)直腸癌術(shù)后患者的臨床療效評(píng)估[J].浙江創(chuàng)傷外科，2017，22（3）：492-493.

[12]張日雄，吳祖光，李恩，等.進(jìn)展期結(jié)直腸癌根治術(shù)后腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身化療的臨床相關(guān)性研究[J].嶺南現(xiàn)代臨床外科，2017，17（1）：39-42.

[13]張琳，陳瑞云，王志偉.經(jīng)腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)后早期腹腔熱灌注化療的臨床觀察[J].中國(guó)臨床研究，2016，29（10）：1372-1374.

[14]龐黎明，吳衛(wèi)，李德鋼.腹腔內(nèi)溫?zé)峁嘧⒒煂?duì)結(jié)直腸癌腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)的防治作用[J].微創(chuàng)醫(yī)學(xué)，2016，11（3）：333-334，374.

[15]周軍，韓淵，孫國(guó)輝，等.進(jìn)展期結(jié)直腸癌術(shù)后腹腔低滲熱灌注化療的安全性和有效性隨機(jī)對(duì)照研究[J].嶺南現(xiàn)代臨床外科，2016，16（3）：270-274.

[16]邵正萍.腹腔內(nèi)熱灌注化療治療結(jié)直腸癌的療效及安全性：Meta分析及臨床初期應(yīng)用安全性[D].杭州：浙江大學(xué)，2014.

（收稿日期：2018-08-30） （本文編輯：董悅）