陳杰

摘要：目的? 探討左旋肉堿治療肝硬化并顯性肝性腦病患者的臨床療效。方法? 選擇2011年3月～2018年6月天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院收治的84例肝硬化并發(fā)肝性腦病顯性癥狀，且住院治療>1周的患者作為研究對象，隨機(jī)分為左旋肉堿組和對照組，每組42例。對照組接受常規(guī)治療，左旋肉堿組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用左旋肉堿。比較治療7 天時兩組患者肝性腦病West-Haven分級、NCT-A時間、血氨情況，以及兩組住院天數(shù)、隨訪6周時肝性腦病復(fù)發(fā)情況。結(jié)果? 治療7天時左旋肉堿組NCT-A時間為（52.31±17.92）s ，低于對照組的（61.32±18.24）s（P<0.05）;空腹靜脈血氨水平為（45.23±27.42）μmol/L，低于對照組的 （60.44±25.43）μmol/L（P<0.05）;左旋肉堿組HE分級為（1.47±0.51），與對照組的（1.43±0.54）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者平均住院日[（8.32±3.60）d vs（9.12±5.81）d]及隨訪6周肝性腦病早期復(fù)發(fā)率（35.71% vs 28.57%）分別比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論? 左旋肉堿雖能降低肝硬化并顯性肝性腦病患者血氨水平、改善NCT-A時間，但不能改善肝性腦病嚴(yán)重程度分級、降低住院日及肝性腦病復(fù)發(fā)率，其在肝硬化并顯性肝性腦病中的應(yīng)用價值有待進(jìn)一步證實(shí)。

關(guān)鍵詞：左旋肉堿;肝硬化;顯性肝性腦病

中圖分類號：R575? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.14.051

文章編號：1006-1959（2019）14-0153-03

Abstract：Objective? To investigate the clinical efficacy of L-carnitine in patients with liver cirrhosis and dominant hepatic encephalopathy.Methods? 84 patients with hepatic cirrhosis complicated with hepatic encephalopathy admitted to Tianjin Baodi District People's Hospital from March 2011 to June 2018 were enrolled. Patients with hospitalization >1 week were randomly divided into L-carnitine group. And the control group， 42 cases in each group. The control group received conventional treatment， and the L-carnitine group was combined with L-carnitine on the basis of conventional treatment. The West-Haven grade， NCT-A time， blood ammonia status of the hepatic encephalopathy in the two groups were compared at 7 days of treatment， and the number of hospital stays in the two groups and the recurrence of hepatic encephalopathy at 6 weeks follow-up. Results? The time of NCT-A in the L-carnitine group was （52.31±17.92） s at 7 days of treatment， which was lower than that of the control group （61.32±18.24） s （P<0.05）. The fasting venous blood ammonia level was （45.23±27.42） μmol/L，lower than the control group （60.44±25.43） μmol/L （P<0.05）; The HE grade in the L-carnitine group was （1.47±0.51）， which was not significantly different from that in the control group （1.43±0.54） （P>0.05）. The average hospitalization days of the two groups [（8.32±3.60） d vs （9.12±5.81） d] and the early recurrence rate of hepatic encephalopathy at 6 weeks follow-up （35.71% vs 28.57%） were compared. There was no significant difference in the difference （P>0.05）. Conclusion? L-carnitine can reduce the blood ammonia level and improve the time of NCT-A in patients with liver cirrhosis and dominant hepatic encephalopathy， but it can not improve the severity of hepatic encephalopathy， reduce the hospitalization day and the recurrence rate of hepatic encephalopathy. The value of application in dominant hepatic encephalopathy needs further confirmation.

Key words：L-carnitine;Cirrhosis;Dominant hepatic encephalopathy

肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE）是慢性嚴(yán)重肝臟疾病常見的并發(fā)癥之一，也是肝臟疾病死亡的主要原因。肝性腦病的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，其中氨中毒學(xué)說仍占核心地位[1]。血氨增高影響腦的能量代謝過程，導(dǎo)致其功能紊亂而出現(xiàn)肝性腦病癥狀;大腦主要靠脂肪酸氧化供能。有研究表明左旋肉堿能改善脂質(zhì)代謝，調(diào)節(jié)血氨濃度[2]。然而其在肝性腦病中臨床應(yīng)用國內(nèi)尚無系統(tǒng)性研究[3]。本研究目的為探討左旋肉堿對肝硬化并顯性肝性腦病臨床治療效果。

1資料與方法

1.1一般資料? 選擇天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院2011年3月～2018年6月經(jīng)臨床確診肝硬化并發(fā)肝性腦病顯性癥狀患者84例，且住院治療>1周的患者作為研究對象;納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查支持肝硬化診斷，不論何種原因;②具有肝性腦病典型的神經(jīng)精神癥狀（West-Haven分級1～4級）;③除外其它可能導(dǎo)致神經(jīng)精神癥狀的疾患;④愿意接受該試驗(yàn)治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18周歲患者;②合并心、肺、腎以及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患者;③急性肝衰竭或亞急性肝衰竭以及慢加急性肝衰竭所致的肝性腦病患者;④合并肝硬化其他嚴(yán)重并發(fā)癥如消化道出血、肝腎綜合征、自發(fā)性腹膜炎患者。對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法分為左旋肉堿組及對照組，每組42例。

1.2方法? 對照組常規(guī)給予保肝、維持水電解質(zhì)平衡、支鏈氨基酸、門冬氨酸鳥氨酸以及乳果糖治療。左旋肉堿組在常規(guī)給予保肝、維持水電解質(zhì)平衡、支鏈氨基酸、門冬氨酸鳥氨酸以及乳果糖治療的基礎(chǔ)上，給予左旋肉堿（生產(chǎn)廠家：Alfasigma S.p.A.，批準(zhǔn)文號：H20080513，2 g/支）2 g，1 次/d，靜脈注射，連續(xù)1周。治療結(jié)束后患者繼續(xù)住院治療或出院，臨床干預(yù)以患者病情而定，每周隨訪觀察患者死亡及肝性腦病復(fù)發(fā)事件，隨訪開始日為納入研究并干預(yù)治療日，均自隨訪開始日隨訪觀察6周。

1.3觀察指標(biāo)? 比較兩組治療前后進(jìn)行肝性腦病West-Haven分級（0～4級，分別記0～4分）[4]、NCT-A時間，檢測肝功能、凝血酶原時間、空腹靜脈血氨。記錄患者治療住院天數(shù)、肝性腦病復(fù)發(fā)、死亡情況以及不良事件。對住院7 d內(nèi)放棄治療或死亡患者HE分級按4級、NCT-A時間按120 s計算。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法? 數(shù)據(jù)分析采用SPSS 16.0軟件處理。對治療前后兩組間NCT-A時間、空腹靜脈血氨以及住院天數(shù)以（x±s）表示，采用Mann-Whitney-U檢驗(yàn);對兩組間治療前后West-Haven分級比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn);計數(shù)資料使用[n（%）]表示，采用？字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組基線資料比較? 共84例患者納入研究，男58例，女26例，兩組性別、年齡、發(fā)病原因、Child-Pugh分級、肝性腦病分級、NCT-A時間、血氨水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2兩組療效比較? 治療7 d時，左旋肉堿組與對照組NCT-A時間、空腹靜脈血氨水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），而兩組之間West-Haven分級比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。此外，左旋肉堿組平均住院日、隨訪6周肝性腦病早期復(fù)發(fā)率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

3討論

肝性腦病是一種由于急、慢性肝功能嚴(yán)重障礙和或各種門體分流所致的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)的、輕重程度不同的神經(jīng)精神異常綜合征，至今仍是終末期肝病患者的常見并發(fā)癥及死亡原因之一。1998年維也納第11屆世界胃腸病大會將肝性腦病分為A、B和C型3種類型[4]。C型肝性腦病臨床最常見，常發(fā)生于肝硬化患者，其以慢性反復(fù)發(fā)作的性格與行為改變、言語不清、甚至木僵、昏迷為特征，常伴有撲翼樣震顫、肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、踝陣攣或巴賓斯基征陽性等神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)。肝性腦病輕重程度不一，目前多按照West-Haven分級標(biāo)準(zhǔn)將肝性腦病分為0～4級。肝性腦病的發(fā)病機(jī)制與病理生理較復(fù)雜，迄今未完全闡明[5]。但氨中毒學(xué)說目前仍然是肝性腦病的主要發(fā)病機(jī)制。氨使星形膠質(zhì)細(xì)胞合成谷氨酰胺增加，促進(jìn)谷氨酸鹽及活性氧釋放，啟動氧化應(yīng)激及氮化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致線粒體功能及腦細(xì)胞能量代謝障礙，損害細(xì)胞內(nèi)信號通路，促進(jìn)神經(jīng)元中凋亡級聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生[6，7]。因此肝性腦病臨床治療的重心仍在降低血氨包括酸化腸道減少血氨吸收的乳果糖、清除腸道細(xì)菌減少血氨產(chǎn)生的利福昔明、直接激活尿素合成關(guān)鍵酶的門冬氨酸鳥氨酸[8]。近年來，針對肝性腦病的研究層出不窮，結(jié)論也尚未統(tǒng)一，有待進(jìn)一步探討[9]。

左旋肉堿是哺乳動物能量代謝中必需的體內(nèi)天然物質(zhì)，其主要功能是促進(jìn)脂類代謝。它既能將長鏈脂肪酸帶進(jìn)線粒體基質(zhì)，并促進(jìn)其氧化分解，為細(xì)胞提供能量，又能將線粒體內(nèi)產(chǎn)生的短鏈脂酰基輸出。左旋肉堿能夠穿過血腦屏障、改善腦細(xì)胞能量代謝，為其在肝性腦病中臨床應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)[2]。國外臨床研究提示左卡尼汀可改善肝性腦病臨床癥狀及降低血氨水平[10]，然而國內(nèi)尚缺乏相應(yīng)證據(jù)。本研究納入了臨床確診肝硬化并發(fā)肝性腦病顯性癥狀（West-Haven 1～4級）患者84例，隨機(jī)分為左旋肉堿組及對照組，入組時兩組患者在性別、年齡、發(fā)病原因、Child-Pugh分級、肝性腦病分級、血氨以及NCT-A時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。治療療程為1周并動態(tài)隨訪6周，比較兩組治療7天時左旋肉堿組與對照組血氨、NCT-A時間、HE分級、住院天數(shù)情況以及隨訪6周肝性腦病復(fù)發(fā)情況，結(jié)果顯示左旋肉堿能夠降低顯性肝性腦病患者NCT-A時間及血氨水平，但并不能改善肝性腦病患者的臨床癥狀，亦不能減少住院日，降低肝性腦病短期復(fù)發(fā)率，這與Jiang Q等[11]研究結(jié)果一致。盡管一項(xiàng)針對左旋肉堿治療肝性腦病系統(tǒng)綜述納入了3個較高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示左旋肉堿是安全有效且有希望的藥物[12]，但國內(nèi)及國際主流觀點(diǎn)均認(rèn)為左旋肉堿在肝性腦病中的應(yīng)用尚需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，以獲得更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[3，13，14]。

本研究僅納入了具有顯性癥狀的C型肝性腦病患者，未能探討左旋肉堿對輕微肝性腦病的影響。病例數(shù)有限，研究周期較短，未能探討左旋肉鹽對肝性腦病生存的影響，為本研究的局限性。因此，左旋肉堿雖能降低顯性肝性腦病患者血氨水平、改善NCT-A時間，但不能改善肝性腦病嚴(yán)重程度分級、降低住院日及肝性腦病早期復(fù)發(fā)率，其在顯性肝性腦病中的應(yīng)用價值有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Butterworth RF.Hepatic Encephalopathy in Cirrhosis：Pathology and Pathophysiology[J].Drugs，2019，79（Suppl 1）：17-21.

[2]Malaguarnera M.Acetyl-L-carnitine in hepatic encephalopathy[J].Metab Brain Dis，2013，28（2）：193-199.

[3]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會.肝硬化肝性腦病診療指南[J].中華內(nèi)科雜志，2018，57（10）：705-718.

[4]Acharya C，Bajaj JS.Current Management of Hepatic Encephalopathy[J].Am J Gastroenterol，2018，113（11）：1600-1612.

[5]陳東風(fēng)，孫文靜.肝性腦病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中華肝臟病雜志，2014，22（2）：84-85.

[6]Ott P，Vilstrup H.Cerebral effects of ammonia in liver disease：current hypotheses[J].Metab Brain Dis，2014，29（4）：901-911.

[7]Rangroo VT，Thrane AS，Wang F，et al.Ammonia triggers neuronal disinhibition and seizures by impairing astrocyte potassium buffering[J].Nat Med，2013，19（12）：1643-1648.

[8]American Association for the Study of Liver Diseases，European Association for the Study of the Liver.Hepatic encephalopathy in chronic liver disease：2014 practice guideline by the European Association for the Study of the Liver and the American Association for the Study of Liver Diseases[J].J Hepatol，2014，61（3）：642-659.

[9]王峻瑤，劉玉蘭.肝性腦病研究現(xiàn)狀與展望[J].中華肝臟病雜志，2014，22（2）：81-83.

[10]Malaguarnera M，Pistone G，Astuto M，et al.Effects of L-acetylcarnitine on cirrhotic patients with hepatic coma：randomized double-blind，placebo-controlled trial[J].Dig Dis Sci，2006，51（12）：2242-2247.

[11]Jiang Q，Jiang G，Shi KQ，et al.Oral acetyl-L-carnitine treatment in hepatic encephalopathy： view of evidence-based medicine[J].Ann Hepatol，2013，12（5）：803-809.

[12]Tajiri K，F(xiàn)utsukaichi Y，Kobayashi S，et al.L-Carnitine for the Treatment of Overt Hepatic Encephalopathy in Patients with Advanced Liver Cirrhosis[J].J Nutr Sci Vitaminol（Tokyo）， 2018，64（5）：321-328.

[13]Wijdicks EF.Hepatic Encephalopathy[J].N Engl J Med，2016，375（17）：1660-1670.

[14]Acharya C，Bajaj JS.Current Management of Hepatic Encephalopathy[J].Am J Gastroenterol，2018，113（7）：1600-1612.

收稿日期：2019-3-9;修回日期：2019-3-25

編輯/肖婷婷