霍夢月，梅 花，劉春枝，張艷波，張鈺恒，新 春

0 引言

支氣管肺發(fā)育不良(Bronchopulmonary dysplasia，BPD)是早產(chǎn)兒常見的嚴重肺部疾病之一。近年來，隨著圍產(chǎn)醫(yī)學的不斷進步，更多早產(chǎn)兒得以幸存，BPD的發(fā)病率逐年上升。有報道，BPD的發(fā)病率在28周出生早產(chǎn)兒中為24%，在23周出生早產(chǎn)兒中為79%[1]，在美國每年至少新增BPD患者10 000例[2]。BPD不僅會延長患兒機械通氣時間及住院時間，增加患兒再入院風險，還可引起嚴重的遠期并發(fā)癥及神經(jīng)系統(tǒng)不良預后[3-4]。有研究表明，肺部炎癥反應在BPD的發(fā)病機制中有著重要作用。糖皮質(zhì)激素具有很強的抗炎作用，這是其預防和治療BPD的主要機制。但目前臨床上對于BPD的防治多采用肺表面活性物質(zhì)替代療法、改變機械通氣策略、限制液體、優(yōu)化營養(yǎng)等措施，對于糖皮質(zhì)激素用于預防BPD仍存在爭議。因此，本文通過檢索相關(guān)RCT文獻進行Meta分析，以評價生后早期經(jīng)氣道給予糖皮質(zhì)激素預防BPD的有效性及安全性，從而為臨床治療提供理論依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻納入標準 ①研究目的為評價生后早期經(jīng)氣道給糖皮質(zhì)激素預防BPD療效及安全性的隨機對照研究；②研究對象為胎齡<32周早產(chǎn)兒；③早產(chǎn)兒被隨機分為2組，實驗組采用常規(guī)治療及經(jīng)氣道給予糖皮質(zhì)激素，對照組僅采用常規(guī)治療而不用糖皮質(zhì)激素；④描述了本次分析中設(shè)定的任一項結(jié)局指標；⑤中文或英文文獻。

1.2 文獻排除標準 ①患兒入組前已有BPD、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(Retinopathy of prematurity，ROP)、壞死性小腸結(jié)腸炎(Necrotizing enterocolitis，NEC)、腦室內(nèi)出血(Intraventricular hemorrhage，IVH)、腦室周圍白質(zhì)軟化(Periventricular leukomalacia，PVL)、新生兒敗血癥(Neonatal sepsis)者。②研究對象合并有嚴重的先天畸形。③非中、英文文獻。④經(jīng)檢索全文數(shù)據(jù)庫及聯(lián)系作者等途徑均無法獲得全文的文獻。⑤設(shè)計類型不符合生后早期經(jīng)氣道給予糖皮質(zhì)激素預防BPD的RCT文獻。⑥相關(guān)資料及評價指標內(nèi)容不完整或未正式發(fā)表的文獻。

1.3 文獻檢索策略 聯(lián)合檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫、PubMed、Medline、Embase、Cochrane Library、科學引文索引(SCI)數(shù)據(jù)庫，檢索時間均自建庫至2018年10月。中文檢索詞：糖皮質(zhì)激素、支氣管肺發(fā)育不良、臨床療效；英文檢索詞：Premature infant；Airway；Glucocorticoid；Bronchopulmonary dysplasia；Chronic lung disease；Clinical efficacy。

1.4 文獻篩選及數(shù)據(jù)提取 由2名研究員獨立閱讀文獻，嚴格按照納入和排除標準篩選文獻及提取數(shù)據(jù)，如二人對所選文獻產(chǎn)生分歧，則由第3人評價決定。提取的主要數(shù)據(jù)包括：①文獻的題目、第一作者、發(fā)表年限、出處等；②文獻研究對象的一般情況、納入及排除的標準、例數(shù)、隨機方法、盲法等；③結(jié)局指標，包括BPD的發(fā)生率、死亡率，以及相關(guān)并發(fā)癥如ROP、NEC、IVH、PVL、新生兒敗血癥、需要藥物治療或手術(shù)治療的PDA的發(fā)生率，其中BPD的發(fā)生率及死亡率為主要結(jié)局指標，余為次要結(jié)局指標。

1.5 文獻質(zhì)量評估 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊文獻質(zhì)量評價標準進行評價：①隨機分配的方法是否正確；②有無分配隱藏；③是否采用盲法；④有無失訪或退出，并進行說明；⑤是否有數(shù)據(jù)缺失；⑥有無其他偏倚來源。

1.6 統(tǒng)計學方法 應用Revman 5.3軟件對數(shù)據(jù)進行Meta分析。對納入的資料進行異質(zhì)性分析。當P>0.1、I2≤50%，各研究間無顯著異質(zhì)性，采用固定效應模型分析；P≤0.1、I2>50%，則研究間存在顯著異質(zhì)性，采用隨機效應模型分析。對于連續(xù)型變量則以均數(shù)差(MD)和95%CI表示；對于二分類變量，以比值比(OR)及其95%可信區(qū)間CI表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果及一般情況 共檢索到565篇文獻，其中外文文獻457篇，中文文獻108篇。經(jīng)過排除重復發(fā)表文獻62篇；無法獲得全文排除54篇，初步閱讀題目、摘要排除文獻319篇；通過閱讀全文排除非糖皮質(zhì)激素預防BPD臨床療效111篇，因相關(guān)數(shù)據(jù)不全排除10篇，最終有9篇文獻[5-13]納入研究，包括1 891例患者，其中對照組941例，試驗組950例。雖然干預方案，包括干預劑量及給藥方式在RCT之間有差異，但總的來說，糖皮質(zhì)激素治療的持續(xù)時間為3～28 d，類型包括倍氯米松、布地奈德和氟替卡松，給藥方式包括計量吸入器、霧化和氣道滴注。研究對象的基本資料見表1。干預措施見表2。

2.2 文獻質(zhì)量評價 納入的9篇文獻[5-13]均為RCT，其中6篇文獻[5-7，9，12-13]具體描述了隨機方法，3篇[8，10-11]未描述；6篇文獻[5-7，11-13]提及分配隱藏方法及是否采用盲法，9篇文獻[5-13]均無數(shù)據(jù)缺失，是否存在其他風險偏倚不確定。故9項研究均存在中度偏倚風險。對每項研究進行漏斗圖分析，均呈現(xiàn)對稱分布，故發(fā)表偏倚可能性小。

表1 納入9項RCT文獻的一般情況(例，%)

注：*以中位數(shù)表示。 T為試驗組；C為對照組；CS：剖宮產(chǎn)；NSD：正常分娩；NA：無相關(guān)數(shù)據(jù)

表2 納入9項RCT文獻的干預措施

2.3 Meta分析

2.3.1 異質(zhì)性檢驗 所有異質(zhì)性檢驗均為P>0.1，I2<50%，均采用固定效應模式。

2.3.2 BPD發(fā)病率 納入的9篇[5-13]RCT均描述了實驗組與對照組患兒BPD的發(fā)病率，兩組患兒BPD的發(fā)病率比較差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.54，95%CI：0.44～0.66，P<0.000 01)，見圖1。亞組分析，使用布地奈德、倍氯米松及氟替卡松的患兒分別比較，使用布地奈德及氟替卡松的患兒，兩組BPD的發(fā)病率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，使用倍氯米松的患兒，兩組BPD的發(fā)病率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3.3 死亡率 共有7篇[5-6,9-13]RCT報道了患兒住院期間的死亡率，實驗組與對照組患兒的死亡率比較差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.14，95%CI：0.86～1.51，P=0.36)，見圖2。亞組分析，使用布地奈德、倍氯米松及氟替卡松的患兒分別比較，實驗組與對照組死亡率差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.3.4 并發(fā)癥 ①ROP發(fā)生率:共納入5項研究[5-6,9,12-13]，實驗組與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.06，95%CI：0.83～1.36，P=0.62)。②NEC發(fā)生率: 共納入8項研究[5-7，9-13]，實驗組與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.86，95%CI：0.63～1.19，P=0.37)。③新生兒敗血癥發(fā)生率: 共納入6項研究[5-7，9,12-13]，實驗組與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.02，95%CI：0.81～1.28，P=0.89)。④IVH發(fā)生率: 共納入7項研究[6-7，9-13]，實驗組與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.97，95%CI：0.73～1.29，P=0.85)。⑤PVL發(fā)生率: 共納入2項研究[10-11]，實驗組與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.04，95%CI：0.44～2.48，P=0.93)。見圖3～圖7。

圖1 實驗組與對照組BPD發(fā)生率比較

圖2 實驗組與對照組死亡率比較

圖3 實驗組與對照組ROP發(fā)生率比較

圖4 實驗組與對照組NEC發(fā)生率比較

圖5 實驗組與對照組新生兒敗血癥發(fā)生率比較

圖6 實驗組與對照組IVH發(fā)生率比較

圖7 實驗組與對照組PVL發(fā)生率比較

2.4 敏感性分析 為進一步探求Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性，遂對各指標進行敏感性分析，結(jié)果表明，各合并效應量不受單個試驗的影響，提示本研究結(jié)論穩(wěn)定。

3 討論

BPD亦稱慢性肺疾病(Chronic lung disease,CLD)，是早產(chǎn)兒常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。隨著極低出生兒及超低出生體重兒存活率的提高，BPD的發(fā)病率逐年增加[14-16]。有報道，26～27周早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率從2009年的50%上升至2012年的55%；胎齡<27周的早產(chǎn)兒在糾正胎齡36周時BPD發(fā)生率約為68%[17]。而肺組織持續(xù)炎性浸潤是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的重要危險因素，此外，宮內(nèi)慢性絨毛膜羊膜炎、生后機械通氣、氧氣暴露及感染等均可誘發(fā)或加重肺部炎癥。糖皮質(zhì)激素具有強大的抗炎作用，能夠有效抑制磷酸酯A2表達，并阻斷類花生酸、白細胞向炎癥部位的黏附與聚集，從而抑制炎癥反應，這是其預防及治療 BPD的最主要機制[18-19]，其他機制還包括促進肺表面活性物質(zhì)產(chǎn)生，穩(wěn)定細胞和溶酶體膜，抑制炎癥細胞浸潤；促進肺部血流灌注；減輕支氣管痙攣、肺水腫及肺纖維化，促進肺內(nèi)氣體交換功能，改善肺的順應性等。

2000年有一項研究將16l例需要機械通氣且胎齡<33周、出生體重<1 25l g的早產(chǎn)兒隨機分配到激素組和對照組，通過監(jiān)測兩組氣管內(nèi)分泌物炎癥因子含量以了解兩組患兒肺部炎癥情況[20]。結(jié)果顯示，經(jīng)氣道給予糖皮質(zhì)激素可以降低機械通氣患兒的肺部炎癥反應程度。之后一項系統(tǒng)綜述納入7項RCT研究[21]，結(jié)果提示，對于機械通氣依賴的極低出生體重兒生后2周內(nèi)吸入糖皮質(zhì)激素并不能預防BPD的發(fā)生，因此不推薦常規(guī)應用。目前為止關(guān)于吸入糖皮質(zhì)激素預防BPD最大的多中心RCT研究[5]共納入胎齡23～27周+6的早產(chǎn)兒863例，其中治療組于生后24 h內(nèi)開始給予吸入糖皮質(zhì)激素(400 μg，2次/d，持續(xù)14 d，之后改為200 μg，2次/d，直至患兒脫氧或糾正胎齡32周)，觀察兩組BPD的發(fā)生率，結(jié)果顯示，治療組BPD發(fā)生率顯著低于對照組。Nakamura 等[12]發(fā)起的一項多中心隨機對照試驗顯示，將211例呼吸機依賴的極低出生體重兒隨機分為研究組(生后24 h 內(nèi)開始糖皮質(zhì)激素吸入，50 μg/次，2次/d)和對照組，結(jié)果顯示，兩組胎齡24～26周的患兒BPD發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義，且兩組近期并發(fā)癥和遠期神經(jīng)發(fā)育預后差異均無統(tǒng)計學意義。

已有大量研究證實，全身應用糖皮質(zhì)激素雖然能降低早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的風險及對輔助通氣的依賴性，對于提高拔管率、縮短用氧時間也有著積極意義，但可導致近期不良反應，如：腸穿孔、胃腸道出血及高血糖等。同時，遠期隨訪結(jié)果也顯示，全身應用糖皮質(zhì)激素會增加腦癱、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲滯等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生風險[22-26]。與全身用藥相比，糖皮質(zhì)激素局部給藥可達到相同的治療效果，且起效更快、用量更低，安全性更為理想[27-28]，因此，越來越多的NICU選擇糖皮質(zhì)激素氣管內(nèi)給藥的方式，以避免全身性應用所帶來的風險。由于早產(chǎn)兒呼吸較弱，使得霧化吸入給藥方式到達肺組織的藥量較少，因此為了避免此類問題，有研究將肺表面活性物質(zhì)作為糖皮質(zhì)激素的載體，直接注入氣管內(nèi)以預防BPD的發(fā)生。結(jié)果顯示，與單純吸入糖皮質(zhì)激素相比，表面活性物質(zhì)作為糖皮質(zhì)激素載體的混合灌注治療不僅不會影響表面活性物質(zhì)治療RDS的作用，還可以提高糖皮質(zhì)激素在肺組織中的含量[29]。

鑒于目前對生后早期經(jīng)氣道給予糖皮質(zhì)激素預防早產(chǎn)兒BPD的有效性及近遠期不良預后國內(nèi)外仍存在較大爭議，且研究結(jié)果也不盡相同，故本研究利用Meta分析的方法，比較早產(chǎn)兒使用糖皮質(zhì)激素是否能預防BPD的發(fā)生。共納入9項試驗，包括1 891例患兒。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，使用糖皮質(zhì)激素可降低早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生，且不會增加患兒死亡風險，同時對早產(chǎn)兒ROP、IVH、NEC、PVL及敗血癥等發(fā)病率沒有明顯的影響。由此可見，早產(chǎn)兒常規(guī)治療聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可降低早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生風險，且不會增加相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，其治療效果優(yōu)于單純的常規(guī)療法。

綜上所述，生后早期經(jīng)氣道給予糖皮質(zhì)激素可降低早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的風險，且不會增加NEC、ROP、IVH、PVL及敗血癥等早產(chǎn)兒常見相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。然而，吸入激素是否會對早產(chǎn)兒發(fā)育產(chǎn)生影響，增加早產(chǎn)兒代謝性骨病的發(fā)生，目前仍無定論。根據(jù)現(xiàn)有的臨床證據(jù)仍然無法得出最佳的激素應用方案[30-31]，因此，對于糖皮質(zhì)激素的適當使用時機、劑量和療程，仍有待于大規(guī)模、多中心、前瞻性隨機對照試驗進一步證實，以確定最佳的給藥方案。