劉小翠， 陳偉忠

潮州市人民醫(yī)院內(nèi)分秘科(廣東潮州 521000)

甲狀腺疾病是一個常見的臨床問題，發(fā)病以女性居多，而女性在懷孕后生理發(fā)生各種變化，包括甲狀腺激素的變化，因此妊娠期甲狀腺疾病也成為孕期最常見的疾病。孕期甲狀腺激素的紊亂可同時影響母體及胎兒，對母體可導致各種妊娠并發(fā)癥；對于胎兒，最大影響是神經(jīng)發(fā)育遲緩，導致其出生后智力低下[1-3]。因此孕期早期診斷及治療甲狀腺疾病至關重要。有研究發(fā)現(xiàn)[4]，妊娠婦女甲狀腺疾病的診斷如使用一般人群的參考范圍，將造成甲狀腺疾病的漏診或者過度診斷，因此美國國家臨床生化學院(The National Academy of Clinical Biochemistry，NACB)建議: 妊娠期婦女甲狀腺激素水平應根據(jù)孕期使用特異性參考值范圍[5]，同時我國也在2012年頒布了《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》，建議制定符合本地區(qū)妊娠婦女的特異性甲狀腺激素參考范圍[6]。潮州市尚未建立本地區(qū)的妊娠婦女的特異性甲狀腺激素參考范圍，本研究主要是通過對本市妊娠各期孕婦的血清甲狀腺激素水平進行檢測，建立潮州地區(qū)妊娠婦女特異性甲狀腺激素的參考值范圍，為臨床診斷提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2018年1—12月在我院門診產(chǎn)檢的534例妊娠婦女作為觀察組，按孕期分為3組：孕早期 (孕1～12周)178例、孕中期 (孕13～27周)178例、孕晚期 (孕 28～40周)178例。各組年齡分別為(29.64±4.13)歲、(28.90±4.27)歲、(28.93±4.26)歲。同時選取在本院行健康體檢的非妊娠期婦女 178例為對照組，年齡 (29.13±4.59)歲,4組研究對象的年齡差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準 參考NACB推薦的標準[5-6]，納入標準:(1)年齡20～40周歲；(2)生長并長期居住潮州本地區(qū)；(3)正常單胎妊娠；(4)不使用影響甲狀腺激素水平的藥物。排除標準:(1)雙胎妊娠或體外受精后懷孕的婦女；(2)有甲狀腺疾病的個人史及家族史；(3)有自身免疫疾病史；(4)可觸及甲狀腺腫大；(5)甲狀腺自身抗體(甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體)陽性。

1.3 方法 所有研究對象均抽取清晨空腹靜脈血3 mL，以 3 000 r/min離心 15 min，置于-80℃冰箱中保存待檢，采用電化學發(fā)光法檢測血清游離三碘甲狀腺原氨酸 (freetriiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素 (freethyroxine，F(xiàn)T4)及促甲狀腺素 (thyroidstimulatinghormone，TSH)。儀器:雅培i2000全自動化學發(fā)光免疫分析儀。試劑:甲狀腺素檢測試劑(美國雅培公司)，參考范圍：FT3：2.63～5.7 pmol/L，F(xiàn)T4：9.01～19.05 pmol/L，TSH：0.35～4.94 mIU/L。

2 結果

2.1 4組甲狀腺激素檢測結果的比較 4組血清FT3、FT4及TSH的比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表1。

表1 4組血清FT3、FT4及TSH檢測結果的比較 M(P2.5,P97.5)

*與對照組比較P<0.01；△與孕中期組比較P<0.01；▲與孕晚期組比較P<0.01

2.2 4組血清FT3、FT4及TSH的參考值范圍 FT3和 FT4在孕早期最高，隨著孕周的增加而下降,至孕晚期降至最低水平；TSH在孕早期較低，隨孕周的增加而逐漸上升，至孕晚期達最高。對照組的參考范圍與本實驗室原有的參考范圍相同，見表2。

表2 4組血清FT3、FT4及TSH的參考范圍

2.3 各參考值范圍診斷妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥(甲減)的結果 分別使用ATA參考值及本研究參考值對觀察組進行亞臨床甲減的診斷，患病率孕早期分別為 8.43% 和 2.25%,孕中期分別為11.24%和1.06%,孕晚期分別 為15.73%和 3.93%，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，亞臨床甲減的患病率使用特異性參考范圍明顯低于ATA標準，見表3。

表3 參考值范圍診斷妊娠期亞臨床甲減結果 例(%)

3 討論

妊娠后母體的甲狀腺激素發(fā)生各種變化，原因包括：(1)甲狀腺激素結合球蛋白(TBG)增加：妊娠期間發(fā)生的血清總T4和總T3的增加是由于血清TBG濃度的增加所致。TBG早期發(fā)生改變，在妊娠16～20周，TBG濃度增加了1倍[7]，血清TBG顯著增加的原因可能是多因素的，其中重要原因是妊娠后雌激素的刺激作用，還有一個原因是蛋白質(zhì)清除能力的降低[8]。結合型甲狀腺激素的增高使游離的甲狀腺激素減低，反饋刺激TSH的增高[9]。(2)人絨毛膜促性腺激素(HCG)升高：HCG和TSH之間的結構同源性已經(jīng)表明HCG可通過其自然功能的重疊而充當促甲狀腺素激動劑。人HCG具有固有的的促甲狀腺活性，甚至可能具有直接的促甲狀腺激素分泌的活性[10]。在正常妊娠期間，HCG對甲狀腺細胞的直接刺激效應在妊娠前3個月結束時誘導小的和瞬時的FT4水平增加，進而導致部分TSH抑制[10-11]。(3)脫碘酶活性增加：在妊娠中后期，由于胎盤脫碘酶(Ⅱ型和Ⅲ型)活性均增強，甲狀腺激素分解增加[12]。(4)碘代謝：妊娠早期腎血流量和腎小球濾過量增加，導致血漿碘清除率增加，這導致血漿碘濃度下降，到妊娠中晚期，胎兒合成甲狀腺素需經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運，導致母體碘進一步丟失，相應的對碘的需求也進一步增加[11,13]。以上變化導致妊娠期婦女甲狀腺激素與正常人的差異，因此建立妊娠期甲狀腺激素參考范圍十分必要。

妊娠期甲狀腺激素水平的變化與其生理變化是一致的。Sun 等[14]研究浙江省孕婦甲狀腺激素水平發(fā)現(xiàn)，TSH水平在妊娠前3個月下降，然后隨著妊娠的進展而升高，而FT3在孕早期升高，然后逐漸下降。Yu等[15]研究北京地區(qū)孕婦甲狀腺激素水平發(fā)現(xiàn)，妊娠期血清FT4、FT3隨孕周逐漸降低，TSH則逐漸升高。本研究結果提示TSH在孕早期最低，孕中晚期逐漸增高，而FT3和 FT4在孕早期最高，孕中晚期逐漸降低，妊娠期甲狀腺激素水平及正常人比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，結果與各研究報道一致。

我國2012年《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》也列出了國內(nèi)不同單位不同試劑監(jiān)測甲狀腺激素的參考范圍[16]，本研究采用雅培試劑，TSH參考范圍早中晚期分別為0.13～3.03、0.20～3.50、0.52～4.05 mIU/L，F(xiàn)T4早中晚期分別為8.50～18.00、6.64～16.8、5.65～16.15 pmol/L，F(xiàn)T3早中晚期分別為3.20～5.35、2.90～4.95、2.70～4.03 pmol/L，與指南雅培試劑制定參考范圍不同，整體水平稍偏低，同時與國內(nèi)不同地區(qū)制定的甲狀腺激素水平范圍也略有不同，周意園等[17]使用雅培試劑盒檢測，建立貴陽地區(qū)妊娠婦女甲狀腺激素參考值范圍，妊娠早中晚期的TSH分別是 0.11～4.26、0.55～4.67、0.58～4.95 mIU/L；FT3分別是3.68～5.47、3.54～4.65、3.17～4.64 pmol/L；FT4分別是 12.11～19.48、11.37～19.46、9.75～17.27 pmol/L，與本實驗參考范圍也略有不同。而同為廣東省的廣州市花都地區(qū)的黃翌等[18]研究，采用羅氏試劑盒監(jiān)測，制定該地區(qū)的參考范圍也與本研究結果不同，各地區(qū)差異可能與地區(qū)性的碘營養(yǎng)水平、人群差別、檢測試劑等相關。

2011美國ATA年頒布的《妊娠期及產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》中推薦的妊娠早中晚期TSH的特異性參考值范圍分別為 0.1～2.5、0.2～3.0、0.3～3.0 mIU/L[19]。本研究制定TSH參考范圍早中晚期分別為0.13～3.03、0.20～3.50、0.52～4.05 mIU/L，用兩種不同參考范圍對妊娠婦女進行亞臨床甲減的診斷，患病率孕早期分別為 8.43% 和 2.25%,孕中期分別為11.24%和1.06%,孕晚期分別 為15.73%和 3.93%，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，采用本研究參考值范圍診斷亞臨床甲減的患病率較ATA標準低，總檢出率為3.18%，國外Brian等[20]研究提示妊娠亞臨床甲減患病率為2%～4%，國內(nèi)騰衛(wèi)平等[21]通過對國內(nèi)10個不同城市的妊娠婦女的研究發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減的患病率5.23%，使用ATA提供參考范圍診斷甲狀腺疾病將造成誤診率增加，造成不必要的過度檢查及治療。

綜上所述，本研究首次建立了潮州地區(qū)妊娠期甲狀腺激素水平的特異性參考值范圍，為本地區(qū)妊娠期甲狀腺疾病的診斷提供了可靠依據(jù)，不足之處是本研究樣本量仍偏少，今后可進一步擴大樣本量，得出更為準確的妊娠期甲狀腺激素水平參考值范圍。