苯扎貝特和非諾貝特對(duì)肺腺癌PC-9細(xì)胞增殖和c-myc表達(dá)的影響

王桂平 梁杰聰 李智斌 張彥燾

中圖分類號(hào) R361+.3;R734 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2019）21-2931-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.21.11

摘 要 目的：研究貝特類藥物苯扎貝特和非諾貝特對(duì)肺腺癌PC-9細(xì)胞增殖和c-myc表達(dá)的影響。方法：采用CCK8法檢測(cè)苯扎貝特和非諾貝特（12.5、25、50、100、200 μmol/L）作用48 h對(duì)PC-9細(xì)胞存活率的影響。另將PC-9細(xì)胞分為給藥組和對(duì)照組，給藥組分別加入低、中、高濃度（25、50、100 μmol/L）的苯扎貝特和非諾貝特，對(duì)照組加入二甲基亞砜，作用48 h后，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞周期分布及凋亡情況;熒光定量聚合酶鏈法（qRT-PCR）檢測(cè)細(xì)胞中c-myc mRNA相對(duì)表達(dá)量;Western blot法檢測(cè)細(xì)胞中c-myc蛋白相對(duì)表達(dá)量。結(jié)果：上述濃度苯扎貝特作用下PC-9細(xì)胞存活率分別為（80.76±3.2）%、（74.35±5.06）%、（62.8±1.23）%、（59.03±1.55）%、（39.8±1.01）%;而非諾貝特作用下PC-9細(xì)胞存活率分別為（74.46±1.30）%、（61.91±4.77）%、（48.95±2.8）%、（37.05±1.55）%、（32.49±1.36）%。與對(duì)照組比較，苯扎貝特和非諾貝特的中、高濃度組G1期細(xì)胞比率均明顯增加，苯扎貝特和非諾貝特的低、中、高濃度組的細(xì)胞凋亡率均明顯增加，c-myc mRNA和蛋白相對(duì)表達(dá)量均明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：苯扎貝特和非諾貝特可抑制PC-9細(xì)胞增殖，并下調(diào)c-myc表達(dá)。

關(guān)鍵詞 苯扎貝特;非諾貝特;肺腺癌PC-9細(xì)胞;半數(shù)抑制濃度;c-myc;抑制作用

Effects of Bezafibrate and Fenofibrate on the Proliferation of Lung Adenocarcinoma PC-9 Cells and the Expression of c-myc

WANG Guiping1，LIANG Jiecong2，LI Zhibin1，ZHANG Yantao1（1.Dept. of Pharmacy， Guangzhou Health Science College， Guangzhou 510180， China;2.Dept. of Surgery， Guangzhou Women and Children’s Medical Center， Guangzhou 510623， China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To study the effects of bezafibrate （BEZ） and fenofibrate （FEN） on the proliferation of lung adenocarcinoma PC-9 cells and the expression of c-myc. METHODS： The effects of BEZ and FEN （12.5， 25， 50， 100， 200 ? ? ? μmol/L） on the survival rate of PC-9 cells were detected by CCK8 method. PC-9 cells were divided into administration group and control group. Administration group was given low， medium and high concentration （25， 50， 100 μmol/L） of BEZ and FEN; control group was treated with dimethyl sulfoxide for 48 h. Cell cycle distribution and apoptosis were detected by flow cytometry. qRT-PCR was used to detect mRNA relative expression of c-myc in cells. The protein relative expression of c-myc in cells were detected by Western blot assay. RESULTS： The survival rates of PC-9 cells were （80.76±3.2）%， （74.35±5.06）%， （62.8±1.23）%， （59.03±1.55）%， （39.8±1.01）% under the action of above concentration of BEZ; and the survival rates of PC-9 cells were （74.46±1.30）%， （61.91±4.77）%， （48.95±2.8）%， （37.05±1.55）%， （32.49±1.36）% under the action of FEN. Compared with control group， G1 phase cell ratio increased significantly in medium and high concentration groups of BEZ and FEN; the apoptotic rate of PC-9 cells was increased significantly in low， medium and high concentration groups of BEZ and FEN; mRNA and protein relative expression of c-myc were decreased significantly， with statistical significance （P<0.05）. CONCLUSIONS： BEZ and FEN can inhibit the proliferation of PC-9 cells， and down-regulate c-myc expression.

KEYWORDS ? Bezafibrate; Fenofibrate; Lung adenocarcinoma PC-9 cell; Half inhibitory concentration; c-myc; Inhibitory effect

肺腺癌（Lung adenocarcinoma）屬于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），占所有肺癌的30%～40%，由于70%～80%的肺癌發(fā)現(xiàn)時(shí)已進(jìn)展為晚期，故化療仍是絕大多數(shù)肺癌患者主要的治療手段[1]。但目前絕大多數(shù)肺癌患者化療預(yù)后并不理想，總體5年生存率僅為10%～15%，肺癌的治療藥物主要包括鉑類藥物、第三代細(xì)胞毒藥物（吉西他濱、紫杉醇、培美曲塞等）、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑及EGFR單抗等[2-3]。因此，發(fā)現(xiàn)新的、更有效的、更安全的化療藥物，對(duì)延長(zhǎng)肺癌患者的生存時(shí)間及降低死亡率有著迫切的臨床需要。

貝特類藥物如苯扎貝特（Bezafibrate）、非諾貝特（Fenofibrate）等具有降低三酰甘油、防止血液凝固、促進(jìn)血栓溶解、減少動(dòng)脈粥樣硬化性炎癥等作用，常用于動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防和治療[4]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，貝特類藥物也具有良好的抗腫瘤作用，如非諾貝特被報(bào)道對(duì)乳腺癌、肝癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、前列腺癌等多種人類腫瘤具有良好的抗腫瘤作用[4-7];苯扎貝特被報(bào)道對(duì)白血病等腫瘤具有良好的抗腫瘤作用[8-9]。然而，目前有關(guān)苯扎貝特和非諾貝特抗肺癌的研究很少，本文主要研究苯扎貝特和非諾貝特對(duì)肺腺癌細(xì)胞PC-9增殖和c-myc表達(dá)的影響，為貝特類藥物在腫瘤治療中的應(yīng)用提供依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

HERACELL150i型CO2培養(yǎng)箱、MK3型酶標(biāo)儀和7500 型熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（qRT-PCR）儀（賽默飛世爾儀器有限公司）;Tanon-1600型凝膠成像系統(tǒng)（上海天能科技有限公司）;22331 Hamburg型核酸蛋白測(cè)定儀（德國(guó)Eppendorf公司）。

1.2 藥品與試劑

苯扎貝特對(duì)照品和非諾貝特對(duì)照品（美國(guó)Sigma公司，批號(hào)：B7273、F6020，純度：>98%、>99%）;Cell Counting Kit8（CCK8）試劑盒（上海碧云天生物技術(shù)有限公司，批號(hào)：C0038）;兔抗人c-myc單克隆抗體 （英國(guó)Abcam公司，批號(hào)：32072）;辣根過氧化物（HRP）標(biāo)記的鼠抗甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）抗體（上?？党缮锕こ逃邢薰荆?hào)：KC-5G5）;HRP標(biāo)記山羊抗兔免疫球蛋白G（IgG）二抗（經(jīng)小鼠、人免疫球蛋白吸附）（美國(guó)Southern Biotech公司，批號(hào)：4050-05）;96孔聚苯乙烯酶標(biāo)板（美國(guó)Corning公司）;胎牛血清、RPMI1640培養(yǎng)基及青鏈霉素（美國(guó)Hyclone公司，批號(hào)：SH30087.01、SH30809.01B、SH30010）;聚偏二氟乙烯（PVDF）膜（美國(guó)Millipore公司）;其余試劑均為分析純。

1.3 細(xì)胞

人肺腺癌細(xì)胞株P(guān)C-9購(gòu)自中山大學(xué)細(xì)胞庫(kù)，培養(yǎng)于含有10%胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基中，并在37 ℃、5% CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，0.25%胰蛋白酶消化，傳代備用。

2 方法

2.1 細(xì)胞增殖的檢測(cè)

參考文獻(xiàn)[10]方法，采用CCK8法檢測(cè)細(xì)胞存活率，具體操作按說明書進(jìn)行。取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期PC-9細(xì)胞，以含10%胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基制備單細(xì)胞懸液，接種于96孔培養(yǎng)板，細(xì)胞密度為5×105 L-1，每孔200 μL，試驗(yàn)設(shè)對(duì)照組、苯扎貝特組和非諾貝特組。將苯扎貝特和非諾貝特溶解于二甲基亞砜（DMSO）溶液（體積比為0.5%）中，然后用磷酸鹽緩沖液（PBS）稀釋至所需濃度。對(duì)照組細(xì)胞中加入DMSO溶液，苯扎貝特組細(xì)胞中依次加入12.5、25、50、100、200 μmol/L的苯扎貝特溶液，非諾貝特組細(xì)胞中依次加入12.5、25、50、100、200 μmol/L的非諾貝特溶液，作用48 h后，各孔加入CCK8混合液10 μL，37 ℃孵育3 h，在酶標(biāo)儀450 nm波長(zhǎng)處測(cè)定光密度（OD），試驗(yàn)重復(fù)3次。計(jì)算細(xì)胞存活率（%）=（加藥組OD/對(duì)照組OD）×100%。

2.2 細(xì)胞周期與細(xì)胞凋亡率的檢測(cè)

參考文獻(xiàn)[10]方法，采用流式細(xì)胞法檢測(cè)細(xì)胞周期與細(xì)胞凋亡率。 取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的PC-9細(xì)胞，調(diào)整細(xì)胞密度為1×106 mL-1，接種2 mL于6孔板內(nèi)，置于37 ℃、5%CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)12 h。試驗(yàn)設(shè)對(duì)照組，苯扎貝特低、中、高濃度組和非諾貝特低、中、高濃度組，對(duì)照組細(xì)胞中加入DMSO溶液，苯扎貝特低、中、高濃度組細(xì)胞中依次加入25、50、100 μmol/L的苯扎貝特溶液，非諾貝特低、中、高濃度組細(xì)胞中依次加入25、50、100 μmol/L的非諾貝特溶液，作用48 h后，經(jīng)0.25%胰蛋白酶消化，收集細(xì)胞懸液，然后加入70%冰乙醇5 mL混勻固定，4 ℃放置24 h以上。按試劑盒操作流程，加入碘化丙啶（PI）和膜聯(lián)蛋白Ⅴ（Annexin Ⅴ）-異硫氰酸熒光素（FITC），分別檢測(cè)各組細(xì)胞周期與凋亡率。

2.3 細(xì)胞中c-myc mRNA表達(dá)的檢測(cè)

采用qRT-PCR法檢測(cè)細(xì)胞中c-myc mRNA表達(dá)水平。試驗(yàn)分組與給藥情況同“2.2”項(xiàng)下方法操作，作用48 h后，收集細(xì)胞，加入1 mL Trizol緩沖液，抽提樣品中總RNA，并對(duì)所提取的RNA進(jìn)行純度檢測(cè)及總RNA完整性檢測(cè)。反應(yīng)條件：50 ℃ 2 min; 95 ℃ 2 min;95 ℃ 15 s，60 ℃ 32 s，40個(gè)循環(huán)。融解曲線分析：溫度60～95 ℃，每個(gè)樣品重復(fù)3次。以GAPDH為內(nèi)參，熒光信號(hào)由ABI PRISM? 7500型qRT-PCR儀檢測(cè)，最后按2ΔΔct法計(jì)算c-myc mRNA的相對(duì)表達(dá)量，ΔΔct=Δct給藥組- ? ?Δct對(duì)照組。引物序列與片段長(zhǎng)度見表1。

2.4 Western blot檢測(cè)c-myc蛋白表達(dá)

參考文獻(xiàn)[11]方法，采用Western blot法檢測(cè)細(xì)胞中c-myc蛋白表達(dá)水平。試驗(yàn)分組與給藥情況同“2.2”項(xiàng)下方法操作，作用48 h后，收集細(xì)胞，細(xì)胞中加入100 μL裂解緩沖液（含蛋白酶抑制劑苯甲基磺酰氟 ）進(jìn)行細(xì)胞裂解，提取蛋白并測(cè)定總蛋白濃度。以10%的聚丙烯酰胺凝膠電泳分離蛋白質(zhì)，轉(zhuǎn)PVDF膜，封閉后，加入兔抗人c-myc單克隆抗體（稀釋比例：1 ∶ 10 000），4 ℃下放置過夜。洗膜后，將膜與HRP標(biāo)記的山羊抗兔IgG二抗（經(jīng)小鼠、人免疫球蛋白吸附）（稀釋比例：1 ∶ 10 000）共同孵育1 h后，將化學(xué)熒光發(fā)光底物均勻地加到膜的表面，并使反應(yīng)持續(xù)5 min，暗盒顯影。通過Image J軟件分析目標(biāo)條帶灰度，以GAPDH為內(nèi)參，計(jì)算c-myc蛋白相對(duì)表達(dá)量。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)以x±s表示，應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，多組比較采用ANOVA方差分析，方差齊時(shí)采用LSD檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩樣本之間的多重比較，方差不齊時(shí)采用Dunnett’s T3檢驗(yàn)進(jìn)行多重比較。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 細(xì)胞存活率

12.5、25、50、100、200 μmol/L的苯扎貝特作用下PC-9細(xì)胞存活率分別為（80.76±3.2）%、（74.35±5.06）%、（62.8±1.23）%、（59.03±1.55）%、（39.8±1.01）%;而非諾貝特作用下PC-9細(xì)胞存活率分別為（74.46±1.30）%、（61.91±4.77）%、（48.95±2.8）%、（37.05±1.55）%、（32.49±1.36）%。苯扎貝特和非諾貝特均可不同程度降低PC-9細(xì)胞的存活率，并且苯扎貝特和非諾貝特的抑制作用呈濃度依賴性，隨濃度的增加，其抑制作用也增強(qiáng)。與苯扎貝特組比較，非諾貝特對(duì)PC-9細(xì)胞的增殖抑制作用更強(qiáng)，其中濃度在25～100 μmol/L內(nèi)兩藥的抑制作用差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），12.5和200 μmol/L時(shí)兩藥的抑制作用差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。不同濃度苯扎貝特和非諾貝特作用下PC-9細(xì)胞存活率曲線見圖1。

3.2 細(xì)胞周期

與對(duì)照組比較，苯扎貝特中、高濃度組和非諾貝特中、高濃度組細(xì)胞中G1期細(xì)胞占比明顯增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），苯扎貝特低濃度組和非諾貝特低濃度組細(xì)胞中G1期細(xì)胞占比無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與苯扎貝特高濃度組比較，非諾貝特高濃度組細(xì)胞中G1期細(xì)胞占比明顯增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩藥低、中濃度組細(xì)胞中G1期細(xì)胞占比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)果表明，苯扎貝特和非諾貝特均可誘導(dǎo)PC-9細(xì)胞產(chǎn)生G1期阻滯，阻滯誘導(dǎo)作用呈濃度依賴性，其中高濃度非諾貝特阻滯作用最明顯。各組細(xì)胞的周期分布流式圖見圖2，不同周期細(xì)胞占比的檢測(cè)結(jié)果見圖3。

3.3 細(xì)胞凋亡

與對(duì)照組比較，苯扎貝特低、中、高濃度組和非諾貝特低、中、高濃度組細(xì)胞的凋亡率均明顯增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但凋亡率數(shù)值不大。與苯扎貝特組比較，相應(yīng)濃度非諾貝特組細(xì)胞的凋亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)果表明，苯扎貝特和非諾貝特均可誘導(dǎo)PC-9細(xì)胞凋亡，凋亡誘導(dǎo)作用呈濃度依賴性，但誘導(dǎo)作用不強(qiáng)。各組細(xì)胞凋亡的散點(diǎn)圖見圖4，凋亡率的檢測(cè)結(jié)果見圖5。

3.4 細(xì)胞中c-myc mRNA表達(dá)

與對(duì)照組比較，苯扎貝特低、中、高濃度組和非諾貝特低、中、高濃度組細(xì)胞中c-myc mRNA的相對(duì)表達(dá)量均明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與苯扎貝特高濃度組比較，非諾貝特高濃度組細(xì)胞中c-myc mRNA的相對(duì)表達(dá)量均明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩藥低、中濃度組細(xì)胞中c-myc mRNA的相對(duì)表達(dá)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。各組細(xì)胞中c-myc mRNA相對(duì)表達(dá)量的檢測(cè)結(jié)果見圖6。

3.5 細(xì)胞中c-myc蛋白表達(dá)

與對(duì)照組比較，苯扎貝特低、中、高濃度組和非諾貝特低、中、高濃度組細(xì)胞中c-myc蛋白相對(duì)表達(dá)量均明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與苯扎貝特組比較，相應(yīng)濃度非諾貝特組細(xì)胞中c-myc蛋白相對(duì)表達(dá)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。各組細(xì)胞中c-myc蛋白表達(dá)的電泳圖見圖7，蛋白相對(duì)表達(dá)量的檢測(cè)結(jié)果見圖8。

4 討論

貝特類藥物屬于苯氧芳酸類降脂藥，廣泛應(yīng)用于臨床降脂治療，對(duì)控制動(dòng)脈粥樣硬化、心血管疾病、缺血再灌注損傷等有較好療效。貝特類藥物也是重要的過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）α激活劑，PPARα受體通路與腫瘤發(fā)生關(guān)系密切。已有研究發(fā)現(xiàn)，非諾貝特等PPARα激活劑已被證實(shí)對(duì)多種人類腫瘤，包括肝癌、前列腺癌等腫瘤具有抗癌作用[4-12]。本研究結(jié)果顯示，苯扎貝特和非諾貝特均可不同程度抑制PC-9細(xì)胞的生長(zhǎng)和誘導(dǎo)PC-9細(xì)胞產(chǎn)生G1期阻滯，其中非諾貝特的抑制作用強(qiáng)于苯扎貝特。此外，試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，苯扎貝特和非諾貝特可一定程度誘導(dǎo)PC-9細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞凋亡，細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)作用較弱，此與文獻(xiàn)[13]報(bào)道一致，說明貝特類可能主要不是通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而產(chǎn)生抗肺腺癌作用?，F(xiàn)有的研究也顯示，非諾貝特等貝特類藥物對(duì)不同腫瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)效應(yīng)存在差異，例如非諾貝特對(duì)乳腺癌、肝癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤及前列腺癌的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)效應(yīng)較明顯[4-8]。

c-myc基因是myc基因家族的重要成員之一，主要參與細(xì)胞增殖、去分化、轉(zhuǎn)化、細(xì)胞凋亡及細(xì)胞周期調(diào)控等生物學(xué)過程。c-myc在細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮重要作用，c-myc可通過多種方式影響細(xì)胞周期G1期關(guān)鍵點(diǎn)的調(diào)控，例如c-myc可直接活化細(xì)胞周期蛋白（Cyclin）D2和周期蛋白依賴性激酶（CDK）4，或是通過細(xì)胞分裂周期基因（CDC）25活化CDK2和CDK4，從而促進(jìn)G1期進(jìn)展到S期;相反，抑制c-myc的表達(dá)，則可阻滯細(xì)胞周期G1期進(jìn)展[14]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，苯扎貝特、非諾貝特兩藥均可不同程度下調(diào)c-myc mRNA和蛋白表達(dá)，其中非諾貝特對(duì)c-myc表達(dá)的抑制作用更明顯，提示苯扎貝特和非諾貝特可能是通過下調(diào)c-myc的表達(dá)，從而阻滯PC-9細(xì)胞周期G1期進(jìn)展。然而，貝特類藥物抑制c-myc的表達(dá)是通過何種途徑阻滯細(xì)胞周期G1期進(jìn)展還需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究表明，非諾貝特可通過多種機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞周期G1期阻滯，例如通過上調(diào)p21、p27/Kip1表達(dá)和下調(diào)Cyclin D1和Cdk4表達(dá)引起乳癌 MDA-MB-231細(xì)胞G1期阻滯[15];通過抑制蛋白激酶B（Akt）的磷酸化水平而誘導(dǎo)肝癌Huh7細(xì)胞產(chǎn)生G1期和G2期阻滯[16];通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF- ?κB）和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）活性誘導(dǎo)肺癌A549細(xì)胞產(chǎn)生G1期阻滯[13]。

綜上，苯扎貝特和非諾貝特可抑制PC-9細(xì)胞增殖，下調(diào)c-myc表達(dá)。

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（收稿日期：2019-06-19 修回日期：2019-09-10）

（編輯：鄒麗娟）