劉育賢 郭麗

摘?要：谷氨酰胺在重癥腦卒中患者的營養(yǎng)支持中應(yīng)用廣泛，本文綜述了谷氨酰胺對重癥腦卒中患者營養(yǎng)支持的功能及作用機(jī)制的研究進(jìn)展，為開發(fā)利用新的谷氨酰胺抗腦卒中療法或藥物提供科學(xué)依據(jù)。

關(guān)鍵詞：谷氨酰胺;腦卒中;營養(yǎng)支持

由于機(jī)體基礎(chǔ)代謝率增加，腦卒中患者肺炎、腸道出血感染等并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加[1-3]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者幾乎都存在吞咽困難的癥狀，而由此導(dǎo)致的營養(yǎng)不良是影響腦卒中預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，營養(yǎng)不良現(xiàn)象在腦卒中患者中是相當(dāng)普遍的[4]。營養(yǎng)支持在腦卒中任何階段都對神經(jīng)功能的恢復(fù)是非常有利的，而目前較理想的營養(yǎng)支持時(shí)間及其實(shí)施營養(yǎng)支持的方式還需要大量探索[5]。大量研究表明，重癥患者體內(nèi)谷氨酰胺（Gln）是否充足很大程度上決定了患者免疫系統(tǒng)的正常運(yùn)作，缺乏Gln會(huì)增加重癥患者的死亡率[6-7]。臨床實(shí)驗(yàn)表明，適量地補(bǔ)充Gln有助于降低院內(nèi)重癥患者感染的發(fā)生率，對于病死率的減少也有一定作用[8]。關(guān)于早期腸內(nèi)營養(yǎng)與Gln聯(lián)用治療重癥腦卒中患者的研究也有不少[9-11]。本文綜述了Gln對重癥腦卒中患者營養(yǎng)支持的功能及作用機(jī)制的研究進(jìn)展，為開發(fā)利用新的Gln抗腦卒中療法或藥物提供科學(xué)依據(jù)。

1?腦卒中患者的營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)與營養(yǎng)支持

營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)并非指的是患者發(fā)生營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)，而是指因潛在的、已有的營養(yǎng)或代謝因素，導(dǎo)致患者出現(xiàn)預(yù)后不良或并發(fā)癥的臨床結(jié)局的可能性[12]。腦卒中患者極易發(fā)生營養(yǎng)不足型營養(yǎng)不良，究其原因主要有以下三點(diǎn)：

第一，腦卒中患者年齡普遍偏大，在發(fā)病前通常伴隨著復(fù)雜的基礎(chǔ)疾病，機(jī)體功能較正常人有所衰退，各種營養(yǎng)物質(zhì)吸收能力也大大降低，即有極大可能存在營養(yǎng)不良[13];第二，腦卒中患者機(jī)體內(nèi)通常會(huì)發(fā)生一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包含細(xì)胞、分子甚至基因各水平的應(yīng)激反應(yīng)，激發(fā)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)，導(dǎo)致系統(tǒng)處于亢奮狀態(tài)，使得對于不同營養(yǎng)物質(zhì)代謝發(fā)生紊亂，這也會(huì)阻礙腦卒中患者的營養(yǎng)吸收[14];第三，腦卒中患者伴有中樞神經(jīng)損傷、腸內(nèi)應(yīng)激等變化，會(huì)破壞胃腸黏膜屏障功能、導(dǎo)致組織出血或糜爛、影響腸內(nèi)菌群平衡，誘發(fā)或是加重機(jī)體炎癥反應(yīng)，以上變化會(huì)嚴(yán)重影響機(jī)體吸收營養(yǎng)物質(zhì)[15];第四，罹患腦卒中帶來的神經(jīng)功能損傷、意識(shí)障礙，影響了患者自主攝食甚至不能進(jìn)食，也是發(fā)生營養(yǎng)不良的主要因素，國外研究顯示，腦卒中患者發(fā)生吞咽困難的概率在39%～78%之間[16]，而國內(nèi)也有;臨床研究表明，吞咽困難在腦卒中患者中的發(fā)生率有14%～71%[17]，這些數(shù)據(jù)表明吞咽困難是造成腦卒中患者營養(yǎng)不良的最直接因素。

1.1?營養(yǎng)支持類型

1.1.1?腸內(nèi)營養(yǎng)?腸內(nèi)營養(yǎng)（EN）是多種營養(yǎng)支持方式的統(tǒng)稱，包括有經(jīng)口攝食營養(yǎng)補(bǔ)充（ONS）以及經(jīng)管飼喂養(yǎng)（TF）這兩大類胃腸道供給類型，而TF又包括經(jīng)鼻胃管、鼻空腸管營養(yǎng)以及經(jīng)皮內(nèi)鏡下胃造口（PEG）營養(yǎng)補(bǔ)充等幾種。ONS常作為人體正常生理的營養(yǎng)支持途徑的首選，其優(yōu)點(diǎn)是幾乎完全符合人體生理狀況，例如床旁吞水試驗(yàn)應(yīng)采用ONS途徑，但其缺點(diǎn)在于可能存在阻礙意識(shí)、影響吞咽的情況，另外在患精神或者認(rèn)知功能障礙的病人身上的應(yīng)用有所局限。而TF較好地改善了這些問題，其中鼻胃管、鼻空腸管營養(yǎng)均屬于鼻飼管范疇，其優(yōu)點(diǎn)有操作簡便、成本低、相關(guān)死亡率低等，但若長期使用該方法有引起呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)會(huì)造成患者有不適感;另一方面，對于有長期神經(jīng)性吞咽障礙的患者來說，PEG喂養(yǎng)的方式具有有效降低喂養(yǎng)中斷的發(fā)生率、提高管飼喂養(yǎng)耐受性、改善營養(yǎng)狀況等優(yōu)勢[18]，但是其缺點(diǎn)是使用PEG營養(yǎng)支持的腦卒中患者，其死亡或不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)率要較使用鼻飼管的患者高出7.8個(gè)百分點(diǎn)[19]，因此，在臨床上不贊成對腦卒中早期患者進(jìn)行PEG。

1.1.2?腸外營養(yǎng)?腸外營養(yǎng)（PN）指的是人體通過外周靜脈或是中心靜脈方式吸收營養(yǎng)物質(zhì)，進(jìn)而獲取代謝所需能量的營養(yǎng)支持途徑?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，腦卒中患者初期的應(yīng)激反應(yīng)、嘔吐癥狀等會(huì)導(dǎo)致機(jī)體能量大量流失，患者短期內(nèi)能量要求劇增，而EN的周期較長，此種情況下更適合使用PN，可幫助患者在短期內(nèi)快速補(bǔ)充能量[18]。但是PN的弊端在于，若長期使用該營養(yǎng)支持方式，會(huì)引起胃腸黏膜的萎縮，導(dǎo)致其蠕動(dòng)性能下降，腸內(nèi)IgA數(shù)量降低，胃腸黏膜的物理、化學(xué)、免疫等功能均會(huì)受到不良影響。機(jī)體腸道內(nèi)的各種毒素或細(xì)菌將失衡移位，機(jī)體將無法有效吸收營養(yǎng)物質(zhì)，也無法正常進(jìn)行生理代謝，PN營養(yǎng)支持者還可能因短期內(nèi)血糖的陡增和電解質(zhì)的失衡紊亂而增加相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。其次，腦卒中患者的年齡普遍偏大，患者本身存在高血壓、高血糖以及各種心臟基礎(chǔ)疾病的情況十分常見，使用PN營養(yǎng)支持時(shí)，大量營養(yǎng)物質(zhì)通過靜脈輸入體內(nèi)，有可能影響到血流動(dòng)循環(huán)，患者心力衰竭的概率顯著升高，從而影響到患者的康復(fù)[20]。另外，PN還有一個(gè)最明顯的弊端，即靜脈長時(shí)間的置管操作會(huì)造成靜脈血栓或局部感染，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)引發(fā)全身感染。以上弊端使得PN的臨床應(yīng)用明顯受限，目前營養(yǎng)治療更青睞于EN。

1.1.3?腸內(nèi)外聯(lián)合營養(yǎng)?腸內(nèi)外聯(lián)合營養(yǎng)（EN+PN）是經(jīng)對比分析腸內(nèi)、腸外營養(yǎng)支持的優(yōu)缺點(diǎn)而誕生的一種新型營養(yǎng)支持方式，目前，全球范圍內(nèi)的專家均認(rèn)為EN+PN聯(lián)合營養(yǎng)方案能最大程度地發(fā)揮各自優(yōu)點(diǎn)，減少弊端，更適宜在重癥腦卒中患者的營養(yǎng)治療中推廣。相關(guān)研究顯示，采用EN+PN聯(lián)合營養(yǎng)支持的方式對重癥腦卒中患者進(jìn)行營養(yǎng)治療的臨床療效要顯著高于單獨(dú)采用PN或者EN時(shí)的情況（P<0.05），主要體現(xiàn)在營養(yǎng)、免疫、神經(jīng)中樞恢復(fù)等各方面的情況都要優(yōu)于EN、PN觀測組，而另一方面，在物理通氣時(shí)間、入住重癥監(jiān)護(hù)室時(shí)間、相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率、病死率等幾個(gè)方面則顯示均低于EN、PN觀測組[21-22]。麥迎斌等[23]、賈偉華等[24]研究證實(shí)，腸內(nèi)、腸外營養(yǎng)序貫治療以及早期EN+PN營養(yǎng)支持治療極有可能促進(jìn)患者病情好轉(zhuǎn)。所以，EN+PN聯(lián)合營養(yǎng)支持方式是日后對于重癥腦卒中患者進(jìn)行營養(yǎng)支持的主要研究方向，值得更加全面和深入的臨床研究。

1.2?營養(yǎng)支持時(shí)機(jī)

營養(yǎng)支持的時(shí)機(jī)對營養(yǎng)治療最終的效果影響顯著，Dennis M S等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在7d前對急性腦卒中患者（伴隨吞咽障礙癥狀，平均發(fā)病48h）進(jìn)行EN比7d后進(jìn)行EN的絕對死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了5.8%，這說明腦卒中患者的營養(yǎng)支持最佳時(shí)機(jī)應(yīng)在發(fā)病后7d之內(nèi)進(jìn)行。Nyswonger G D等[25]的研究也發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者在入院72h內(nèi)進(jìn)行營養(yǎng)支持，在平均住院時(shí)間、并發(fā)癥發(fā)生率等觀察指標(biāo)上顯著優(yōu)于72h后進(jìn)行營養(yǎng)治療的觀測組。任文博等[26]對急性腦梗死（伴嚴(yán)重吞咽困難患者）的臨床觀察結(jié)果顯示，早期（48h前）EN組在降低感染發(fā)生率、病死率等方面都要顯著優(yōu)于延遲（48h后）EN組，說明早期（尤其是發(fā)病48h以內(nèi)）實(shí)施積極的營養(yǎng)支持對于重癥急性腦卒中患者的治療是十分重要的。歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會(huì)（ESPEN）發(fā)布的重癥患者腸內(nèi)營養(yǎng)指南中明確指出，3d之內(nèi)存在攝食障礙的重癥患者都應(yīng)該接受EN，而且對于SOFA>4的患者應(yīng)在24h以內(nèi)接受營養(yǎng)支持，具體最佳時(shí)機(jī)可根據(jù)具體情況而定[27]。

2?谷氨酰胺在重癥腦卒中患者營養(yǎng)支持中的應(yīng)用

2.1?對康復(fù)及免疫功能的影響

影響腦卒中患者神經(jīng)功能及免疫功能康復(fù)的因素有很多，例如機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)狀態(tài)、營養(yǎng)吸收情況、感染性并發(fā)癥的發(fā)生等都能直接影響腦卒中后神經(jīng)功能康復(fù)的因素。Gln是PN中常用的添加劑，適用對象主要是那些缺乏Gln的患者，例如自身機(jī)體狀態(tài)處于分解或高代謝的患者[28]。Gln的功能主要表現(xiàn)在促進(jìn)正氮平衡以及調(diào)節(jié)肌蛋白的形成，另外還能防止因長期應(yīng)用PN而引起的小腸黏膜萎縮、通透性變強(qiáng)等現(xiàn)象的產(chǎn)生，可以有效維護(hù)腸黏膜屏障，進(jìn)而通過平衡腸內(nèi)菌群達(dá)到增強(qiáng)免疫功能、防止菌血癥的目的[29-30]。

石向群等[31]通過收集臨床住院的腦卒中急性期病人，分為Gln組和普通組，探討Gln對腦卒中急性期病人神經(jīng)功能康復(fù)及免疫功能的影響，發(fā)現(xiàn)腦卒中病人在急性期使用Gln，可有效促進(jìn)神經(jīng)功能的康復(fù)、改善腦卒中后營養(yǎng)狀況;其機(jī)制可能是Gln通過增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能達(dá)到了促進(jìn)神經(jīng)功能康復(fù)的作用。該研究中還發(fā)現(xiàn)，Gln組的腦卒中病人血淋巴細(xì)胞總數(shù)以及免疫球蛋白水平的下降程度顯著低于對照組（P<0.05），這一結(jié)果說明在卒中急性期患者機(jī)體的免疫功能下降，而在PN營養(yǎng)液中給予Gln后，能起到緩解免疫功能下降的作用。其后期的研究也證實(shí)，給予腦卒中急性期患者Gln，具有改善神經(jīng)功能的作用，同時(shí)對縮短感染性并發(fā)癥持續(xù)的時(shí)長以及改善營養(yǎng)狀況的惡化均有積極作用[32]。

結(jié)合現(xiàn)有研究，推測Gln腦卒中患者神經(jīng)功能康復(fù)以及免疫功能的影響機(jī)制主要有以下兩個(gè)途徑：第一，應(yīng)用Gln能增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能、維護(hù)腸黏膜屏障的功能和結(jié)構(gòu)，減少了感染性并發(fā)癥的發(fā)生;第二，應(yīng)用Gln可有效促進(jìn)肌蛋白的形成，在一定程度上降低癱瘓肌肉帶來的損傷，從而促進(jìn)肢體神經(jīng)功能康復(fù)。

2.2?對營養(yǎng)狀況惡化的預(yù)防

隨著卒中病程的發(fā)展，營養(yǎng)狀況惡化不斷加據(jù)，特別是處于病程2周內(nèi)表現(xiàn)尤為明顯，其可能的原因主要有以下兩點(diǎn)：第一，腦卒中后患者機(jī)體處于應(yīng)激緊張狀態(tài)，會(huì)出現(xiàn)高代謝以及負(fù)氮平衡，補(bǔ)充Gln可改善負(fù)氮平衡的狀態(tài);第二，腦卒中患者神經(jīng)功能的缺損導(dǎo)致機(jī)體所需的營養(yǎng)素?cái)z入不足，特別是由腸道攝入的營養(yǎng)素大量降低[8，33]。石向群等[34]通過動(dòng)態(tài)記錄的臨床研究方法對比分析了對照組與Gln組在相同時(shí)間內(nèi)營養(yǎng)狀況惡化的情況，結(jié)果顯示，入院時(shí)對照組與Gln組間的營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)差異不顯著，但在入院時(shí)間到達(dá)2周后，兩組各營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)的惡化程度有明顯差異，Gln組營養(yǎng)狀況惡化明顯低于對照組，說明Gln在腦卒中急性期使用具有明顯的改善卒中后營養(yǎng)狀況惡化的作用。也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Gln的缺乏可導(dǎo)致腸道粘膜的萎縮，并且引起腸道菌群的移位，外源性補(bǔ)充Gln可以改善感染性休克動(dòng)物的預(yù)后[35]。綜上所述，Gln的應(yīng)用可預(yù)防營養(yǎng)狀況惡化的發(fā)展。

2.3?對并發(fā)癥的影響

許多研究證實(shí)，腦卒中患者在發(fā)病后的2周內(nèi)，其機(jī)體營養(yǎng)狀況會(huì)發(fā)生惡化，隨著病情的發(fā)展，營養(yǎng)狀況惡化不斷加據(jù)，會(huì)對患者的免疫力造成很大程度的影響，進(jìn)而增加了感染各種并發(fā)癥的可能性。石向群等[36]通過收集臨床腦卒中患者急性期住院的病例，探討了Gln對腦卒中急性期營養(yǎng)狀況以及感染性并發(fā)癥的影響，結(jié)果顯示，Gln組的營養(yǎng)狀況惡化和感染性并發(fā)癥的產(chǎn)生、發(fā)展病程結(jié)果均顯著優(yōu)于對照組，Gln組與對照組在感染性并發(fā)癥的發(fā)生率上雖無顯著性差異，但Gln組的感染持續(xù)的時(shí)間顯著低于對照組，且持續(xù)時(shí)間均較實(shí)驗(yàn)組嚴(yán)重，雖然發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但感染持續(xù)的時(shí)間實(shí)驗(yàn)組明顯短于對照組，而且感染并發(fā)癥的持續(xù)時(shí)間與營養(yǎng)狀況惡化程度呈現(xiàn)極強(qiáng)的相關(guān)關(guān)系。這說明感染性并發(fā)癥的產(chǎn)生與患者自身營養(yǎng)狀況密不可分，并發(fā)癥是由機(jī)體營養(yǎng)狀況惡化而衍生的一系列病癥。而Gln在腦卒中中的應(yīng)用可起到平衡腸內(nèi)外營養(yǎng)成分、改善氮平衡、胃腸黏膜功能等作用[37]，這些功能使得Gln可以有效阻止系列病癥的發(fā)生。

3?結(jié)論

Gln是機(jī)體不可或缺的必需氨基酸，前期已有不少醫(yī)學(xué)研究表明，缺乏Gln將對重癥患者的免疫功能造成極大損傷，嚴(yán)重時(shí)會(huì)造成患者的病死率增加。利用腸內(nèi)外營養(yǎng)支持的方式對重癥腦卒中患者外源性的補(bǔ)充Gln，能有效降低院內(nèi)感染的發(fā)生率以及患者病死率。但近期也有一些大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，Gln對降低院內(nèi)感染的發(fā)生率可能有用，但是并不能降低患者病死率[38]。

Zanten A R[39]研究了Gln以及Ω-3脂肪酸的補(bǔ)充對重癥患者預(yù)后的影響，結(jié)果顯示，對重癥患者外源性的補(bǔ)充Gln等免疫調(diào)理劑并不能對患者的預(yù)后產(chǎn)生明顯的改善。而目前針對Gln腦卒中重癥患者預(yù)后的改善情況尚未見實(shí)驗(yàn)研究，僅曹節(jié)勤等[40]對早期EN聯(lián)合Gln對重癥腦卒中患者預(yù)后的影響進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充Gln并不能明顯改善腦卒中重癥患者院內(nèi)感染的發(fā)生率，而且得出了和前期先關(guān)學(xué)者不同的結(jié)論，即對患者恢復(fù)神經(jīng)功能及臨床預(yù)后無明顯改善效果，當(dāng)然這可能和患者個(gè)體體內(nèi)Gln水平差異有關(guān)。

綜上所述，對重癥腦卒中患者進(jìn)行營養(yǎng)支持是神經(jīng)內(nèi)科臨床工作者不容忽視的點(diǎn)，對患者的病情的好轉(zhuǎn)意義重大，而Gln對重癥腦卒中患者營養(yǎng)支持的作用是間接的，涉及免疫功能、腸內(nèi)外營養(yǎng)平衡、菌群平衡以及并發(fā)癥的發(fā)生等多因素綜合作用的結(jié)果，其效用雖尚無準(zhǔn)確定論，但日后關(guān)于Gln對重癥腦卒中患者營養(yǎng)支持的功能及機(jī)制的探討，還需要更廣泛、更深層次的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及臨床分析。

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Research Progress on Glutamine Application in Nutritional Support for Patients with Severe Stroke

LIU Yu-xian?1，GUO Li?2

（?1 Department of Neurosurgery，Second Peoples Hospital of Gansu Province，Lanzhou 730000，China;?2 Basic Medical College of Ningxia Medical University，Yinchuan 750004，China）

Abstract：Glutamine is widely used in nutritional support for patients with severe stroke.This paper reviewed the research advancements of function and mechanism of glutamine in nutritional support for patients with severe stroke，and prospected related researchs to provide scientific basis for the development and utilization of new glutamine anti-stroke therapis or drugs.

Keywords：glutamine;stroke;nutritional support

（責(zé)任編輯?李婷婷）