穩(wěn)心顆粒干預(yù)心肌缺血大鼠電生理重構(gòu)的系統(tǒng)評價

黃涯 何天麥 吳愛明

摘要 目的：運用系統(tǒng)評價方法評價中成藥穩(wěn)心顆粒對心肌缺血后心肌電生理重構(gòu)的影響。方法：以“穩(wěn)心”的中英文檢索式為主題詞檢索CNKI、CBM、萬方、維普、EBbase、Pubmed、Cochrane、Web of science數(shù)據(jù)庫中的期刊學(xué)術(shù)論文，篩選出符合納入排除標準的動物實驗研究，運用SYRCLE動物實驗偏倚風(fēng)險評估工具對文獻質(zhì)量進行評估并分析結(jié)局指標。結(jié)果：共納入7篇有效動物實驗研究，評估后認為質(zhì)量均較低。主要結(jié)局指標是心電圖、縫隙連接結(jié)構(gòu)、縫隙連接蛋白及其mRNA，CaM/CaMKII信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)蛋白，相關(guān)mi-RNAs以及心肌細胞動作電位，由于納入研究中結(jié)局指標均缺少具體數(shù)值，無法量化，故使用描述性系統(tǒng)評價對結(jié)局指標進行總結(jié)性評價;結(jié)論：穩(wěn)心顆粒能改善不同類型的心律失常并且直觀地反映在心電圖上，同時能夠改善縫隙連接超微結(jié)構(gòu)，改變縫隙連接蛋白及其mRNA、CaM/CaMKII信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)蛋白、相關(guān)mi-RNAs的表達水平，調(diào)節(jié)心肌細胞離子通道以維持正常的心肌細胞動作電位，從而發(fā)揮改善大鼠缺血心肌電生理重構(gòu)的作用，但納入評價研究質(zhì)量均較低，還需要方法學(xué)更完善的高質(zhì)量實驗研究進行相關(guān)機制的深入探索。

關(guān)鍵詞 穩(wěn)心顆粒;電生理重構(gòu);心肌缺血;系統(tǒng)評價;動物實驗偏倚風(fēng)險評估;心律失常;縫隙連接;動作電位

Abstract Objective：To evaluate effects of Chinese patent medicine-Wenxin Granules compound on myocardial electrophysiological remodeling after myocardial ischemia by the method of systematic review.Methods：Academic papers from journals in CNKI，CBM，Wanfang，VIP，EBbase，Pubmed，Cochrane and Web of science databases were searched by using Chinese and English search terms of “Wenxin” as subject words，and animal experimental studies meeting inclusion and exclusion criteria were screened out.An assessment tool of bias risk in animal experiment-SYRCLE was applied to evaluate quality of literature and analyze outcome indicators.Results：A total of 7 papers on effective animal experiment were included.After the evaluation，it was found that their quality was relatively low.The main outcome indicators were ECG，gap junction structure，gap junction protein and its mRNA，CaM/CaMKII signaling pathway related proteins，related mi-RNAs and action potential of cardiomyocytes.Due to the lack of specific values and quantification of outcome indicators in the included studies，descriptive systematic review was used for summative evaluation of outcome indicators.Conclusion：Wenxin Granules can improve different types of arrhythmia and make it intuitively reflected on the electrocardiogram.At the same time，it can improve the ultrastructure of gap junction，change expression levels of the gap junction protein and its mRNA，the CaM/CaMKII signaling pathway related proteins，and the related mi-RNAs，and regulate cardiomyocyte ion channels to maintain normal cardiomyocyte action potentials，thereby improving the electrophysiological remodeling of ischemic myocardium in rats.However，the quality of studies included in the evaluation is relatively low，which requires further exploration of relevant mechanism by high-quality experimental studies with better methodology.

Key Words Wenxin Granules; Electrophysiological remodeling; Myocardial ischemia; Systematic review; Bias risk assessment in animal experiment; Arrhythmia; Gap junction; Action potential

中圖分類號：R242 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.10.004

心臟應(yīng)對損傷刺激時的應(yīng)激反應(yīng)不僅包括結(jié)構(gòu)重構(gòu)，還包括電生理重構(gòu)，結(jié)構(gòu)重構(gòu)是電重構(gòu)的微觀基礎(chǔ)之一。在心臟中，以實現(xiàn)細胞間電信號和化學(xué)信號的通訊聯(lián)系從而完成群體細胞間的合作和協(xié)調(diào)的通訊連接分布于位于Z線水平的閏盤，閏盤橫向連接的部分有中間連接和橋粒，加強了細胞間連接的牢固性，縱向連接的部分有縫隙連接（Gap Junction），便于細胞間信息的直接傳導(dǎo)，保證心肌纖維整體同步收縮[1]。心肌的正常電生理建立在心肌細胞間通訊機制完整的基礎(chǔ)之上，心肌縫隙連接蛋白的表達情況是最直觀的觀察指標之一。心電重構(gòu)主要表現(xiàn)為心肌的自律性、興奮性和傳導(dǎo)性異常[2]，實驗中常常檢測有效不應(yīng)期、QT間期時長，檢測心肌細胞動作電位時相MAP、EADs等指標來反映心肌電生理的變化[3-5]。

電生理重構(gòu)在疾病水平易表現(xiàn)為心律失常，而中藥復(fù)方穩(wěn)心顆粒被研究證實為廣譜抗心律失常藥物[6]，對房早、室早的有效率高達80%以上，改善心悸、胸悶、乏力癥狀作用明顯，其主治心悸病的主要病機為氣陰兩虛、心脈不暢，并氣血虧虛，心脈不充，為典型的虛中有瘀之證。中醫(yī)對心病的認識和治療傳承兩千年有余，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對“心悸”病機的判斷與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對心肌梗死后心律失常的認識相吻合。穩(wěn)心顆粒是臨床實踐多年的藥物，不良反應(yīng)少。研究證明，穩(wěn)心顆粒能調(diào)節(jié)心肌細胞鈣離子平衡，抑制心肌梗死后的細胞凋亡，并且能夠干預(yù)縫隙連接蛋白的表達，改善心室重構(gòu)和縫隙連接等心律失常的發(fā)生基質(zhì)[7]。目前，關(guān)于穩(wěn)心顆粒干預(yù)心梗后心室重構(gòu)的基礎(chǔ)研究眾多，但是研究方法各異，評價標準各異，因此有必要通過系統(tǒng)評價方式評價中成藥穩(wěn)心顆粒復(fù)方對心肌缺血后心肌電生理重構(gòu)的影響。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索國知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VlP）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）和中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science等8個數(shù)據(jù)庫，查找有關(guān)穩(wěn)心顆粒干預(yù)心肌缺血大鼠的基礎(chǔ)研究文獻，文獻檢索時間均限制為建庫至2019年7月14日。數(shù)據(jù)庫檢索采用主題詞聯(lián)合自由詞的方式，中文檢索詞為“穩(wěn)心”，英文檢索詞為Wenxin、WenXin、wenxin、WXKL、Wenxinkeli、wenxinkeli。具體檢索策略以Pubmed及CNKI為例，CNKI策略為SU=“穩(wěn)心”。Pubmed策略為#1 Wenxin，#2 WenXin，#3 wenxin，#4 WXKL，#5 Wenxinkeli，#6 wenxinkeli，#7 #1OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 基礎(chǔ)實驗研究，語言僅限中、英文。

1.2.2 研究對象 心肌缺血大鼠，動物模型限于心肌梗死以及心肌缺血再灌注模型，非離體動物模型，造模方法為左冠狀動脈前降支結(jié)扎。

1.2.3 干預(yù)措施 實驗組為穩(wěn)心顆粒干預(yù)，劑量、給藥時間及給藥途徑不限。

1.2.4 結(jié)局指標 納入有關(guān)電生理重構(gòu)相關(guān)指標。具體包括：心電圖、心肌細胞動作電位、離子通道、縫隙連接結(jié)構(gòu)、相關(guān)基因與蛋白（縫隙連接蛋白、鈣調(diào)蛋白、鈣調(diào)蛋白激酶等）。

1.3 排除標準 1）通過電子檢索與手工檢索均無法獲得全文者;2）重復(fù)發(fā)表的文獻;3）數(shù)據(jù)異常、基線不可比、數(shù)據(jù)不完整的文獻;4）學(xué)位論文、會議論文等灰色文獻。

1.4 文獻篩選與資料提取 由3人組成小組，其中兩人獨立檢索文獻，最終檢索結(jié)果為將兩者相合;將文章導(dǎo)入NoteExpress3.0中，按照納入排除標準進行文獻篩查，首先通過閱讀題目和摘要進行文章初篩，題目和摘要不能判斷者下載閱讀全文進行二篩;當兩位研究者結(jié)果或意見不一致時，由兩者討論決定或第三者給予意見。文獻提取通過Excel進行，文獻提取的主要內(nèi)容包括：1）納入研究基本信息：第一作者、發(fā)表時間;2）研究對象特征：動物品系、體質(zhì)量、動物模型、造模方法、動物分組及相應(yīng)數(shù)量;3）干預(yù)措施相關(guān)內(nèi)容：藥物劑量及周期;4）所關(guān)注的結(jié)局指標內(nèi)容。

1.5 納入研究的偏倚風(fēng)險評價 本文采用的是目前較為公認的由SYRCLE中心的Hooijmans等多名學(xué)者研究、起草和制定SYRCLE動物實驗偏倚風(fēng)險評估工具（SYRCLE′s risk of bias tool for animal studies），其中推薦10個條目來對文章進行評價，評估結(jié)果以“是”“否”和“不確定”分別代表低偏倚風(fēng)險、偏倚風(fēng)險和不確定偏倚風(fēng)險[8]。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 通過全面檢索各大數(shù)據(jù)庫，共獲得可能相關(guān)文獻15 079篇，查重后去除重復(fù)文獻9 423篇，再經(jīng)過閱讀題目和摘要，根據(jù)納入排除標準，排除其中與主題無關(guān)的文獻1 269篇，排除包括學(xué)位論文、會議摘要等在內(nèi)的非期刊論文198篇，非基礎(chǔ)研究類文獻4 154篇。對剩下21篇文獻調(diào)閱原文逐一篩選，去掉非大鼠動物模型研究20篇，結(jié)局指標與電生理重構(gòu)無關(guān)的研究5篇。最終，共有7篇隨機對照動物實驗研究（插入文獻）納入分析，具體文獻檢索流程如圖1示。

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

納入分析的7篇文章均為專業(yè)學(xué)術(shù)論文，納入的7項研究均為隨機對照實驗，4個研究采取冠脈結(jié)扎的方式制備大鼠心梗模型，3個研究采取血管結(jié)扎的方式制備缺血再灌注模型。電生理重構(gòu)相關(guān)結(jié)局指標方面，總體上表現(xiàn)為心電圖的異常，如病理性Q波的出現(xiàn)，QRS波異常，以及QT間期異常，在微觀結(jié)構(gòu)上表現(xiàn)為縫隙連接的結(jié)構(gòu)模糊等，在分子層面表現(xiàn)為縫隙連接蛋白、CaMKII蛋白等與心肌電傳導(dǎo)直接密切相關(guān)的蛋白的表達異常，更直觀的心肌細胞動作電位的改變則表現(xiàn)為離子電流時長、振幅的改變等[9-15]。納入研究的基本特征如表1所示。

根據(jù)上述質(zhì)量評價標準，采用SYRCLE偏倚評價工具對納入研究逐篇進行評估分析，總體上納入研究都確定了實驗動物的種屬及主要特征范圍，基線水平基本一致。納入研究大部分都采用隨機對照的方式進行研究，只有兩篇文章未在文中提及是否進行了隨機分組，而所有研究都沒有明確具體的隨機方法。在盲法分配隱藏和盲法隨機選擇以及盲法評價結(jié)果上，納入研究均未提及。有一篇文獻明確報告了不完整的數(shù)據(jù)，其余的均未提及。從文獻來看，未提及來自資助者的不恰當影響、與實驗設(shè)計相關(guān)的偏倚風(fēng)險以及是否有新的動物加入到實驗組和對照組以彌補從原始種群中退出的樣本等明顯的偏倚?？傮w上，研究者對于盲法都沒有納入實驗設(shè)計考量范圍，對實驗前期設(shè)計及后期對照分析也缺少全面的報告，文獻質(zhì)量均較低。見表2。

2.3 結(jié)局指標分析

2.3.1 心電圖 心電圖能最為直觀地反映心臟電活動，納入文獻中有4篇研究報告了大鼠心肌缺血后心電圖的變化，提示了穩(wěn)心顆粒能減少心肌缺血大鼠心律失常發(fā)生率以及持續(xù)時間，穩(wěn)定P-R間期和QRS時限、降低ST段抬高的程度，并降低心肌損傷程度。

納入文獻[9，15]顯示，穩(wěn)心顆粒組室速（VT）、室顫（VF）發(fā)作次數(shù)、發(fā)生率明顯低于心肌缺血組，而VT、VF的持續(xù)時間也明顯縮短。另兩篇文獻[13-14]中發(fā)現(xiàn)，與缺血再灌注狀態(tài)大鼠比較，穩(wěn)心顆粒干預(yù)有明顯穩(wěn)定P-R間期和QRS時限、降低ST段抬高的程度的作用，且心律失常的評分也顯著降低。

2.3.2 縫隙連接 近年的研究表明，縫隙連接重構(gòu)和多種心律失常的發(fā)生和持續(xù)密切相關(guān)[16]。納入研究中，Aiming.Wu等[9]在實驗中使用透射電鏡觀察了縫隙連接結(jié)構(gòu)的變化，他們的研究中顯示，正常心臟組織的電子顯微圖展示了縫隙連接的位置，顯然是明顯的，連續(xù)的并插入閏盤內(nèi)，模型組大鼠缺血損傷的心肌中，縫隙連接則是模糊的，不規(guī)則的，或不連續(xù)的，而這一超微結(jié)構(gòu)的變化被穩(wěn)心顆粒所減輕。其他研究中均未提及縫隙連接結(jié)構(gòu)的改變。

2.3.3 縫隙連接蛋白及其mRNA 縫隙連接是由2個縫隙連接蛋白六聚體半通道對接形成的直接相通的細胞間通訊結(jié)構(gòu)[17]，縫隙連接蛋白及其相關(guān)調(diào)控基因的表達對維持正常的縫隙連接結(jié)構(gòu)至關(guān)重要。納入研究中，有3篇研究[9-10，13]采用免疫印跡法檢測了缺血損傷的左心室心肌組織中Cx43蛋白的表達水平，Cx43是心室縫隙連接的主要構(gòu)成蛋白，其表達和分布的異常將導(dǎo)致心室肌細胞的整體性異常，從而使傳導(dǎo)速度和傳導(dǎo)各向異性發(fā)生異常的改變，產(chǎn)生折返和傳導(dǎo)阻滯，引起心律失常[18]。納入研究中實驗結(jié)果提示，缺血心肌組織中表達的非磷酸化Cx43水平明顯高于正常組，磷酸化的Cx43則無明顯差異表達，生理條件下，Cx43是磷酸化蛋白[19]，顯然，缺血刺激改變了Cx43的磷酸化水平，而穩(wěn)心顆粒對維持Cx43的磷酸化水平有保護作用。同樣，采用實時熒光定量（Real-time PCR）技術(shù)檢測Cx43的相對mRNA水平，結(jié)果提示，Cx43在缺血心肌組織中的相對mRNA水平降低，而穩(wěn)心顆粒干預(yù)之后其相對表達量增加。

兩篇研究[9-10]中進一步檢測了Cx45的蛋白及其mRNA的表達變化，Cx45和Cx43一樣是心室主要表達的縫隙連接蛋白之一，Cx43/Cx45比值的變化已被證明可增加對心律失常的易感性，并減少細胞間縫隙連接通訊[20]。研究結(jié)果提示，Cx45在蛋白水平的表達在不同實驗處理條件下未表現(xiàn)出明顯差異，但WXKL增加了Cx43和Cx45的相對mRNA水平，特別是使Cx43/Cx45比值恢復(fù)到接近正常水平。WXKL在這2種連接蛋白中所觀察到的益處，可能是其發(fā)揮心臟保護作用的機制之一。

2.3.4 CaM/CaMKII信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)蛋白 細胞內(nèi)CaMKII信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是細胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)中重要的一環(huán)，CaMKII調(diào)控心臟中的多種下游靶標，包括肌纖維膜離子通道，CaMKII對心臟興奮-收縮耦合的微調(diào)至關(guān)重要[21]。過量活化CaMKII會導(dǎo)致L型鈣通道（LTCC）、RyR和PLB蛋白的過度磷酸化，LTCC亞基的過度磷酸化能增加ICa，使心肌細胞易于發(fā)生早期后除極（EAD），RyR2過度磷酸化則會導(dǎo)致肌質(zhì)網(wǎng)（SR）鈣泄漏，導(dǎo)致去極化后延遲。FKBP12.6是RyR2通道活性的調(diào)節(jié)劑，F(xiàn)KBP12.6與RyR2的結(jié)合導(dǎo)致通道保持其閉合狀態(tài)。病理情況下，CaMKII活性升高所引起的RyR2過度磷酸化將導(dǎo)致FKBP 12.6與RyR2解離，從而打開通道，而Ca2+泄漏的增加導(dǎo)致觸發(fā)的搏動活性增加[22-25]。

Yanwei Xing等[11]實驗結(jié)果顯示在心肌梗死大鼠中，WXKL治療可顯著降低CaMKII，p-CaMKII（Thr-286）和PLB的表達，同時顯著增加RyR2，p-PLB（Thr-17）和FKBP12的表達。WXKL可能通過抑制CaMKII活性而降低細胞內(nèi)鈣離子濃度，從而防止心律失常的發(fā)生。

2.3.5 mi-RNAs MicroRNAs（miRNAs）已被證明是多種心血管疾病包括缺血性心律失常在內(nèi)的關(guān)鍵因素，納入研究[10]從基因水平研究miRNA的綜合表達譜，預(yù)測心梗模型中缺血心肌組織中差異表達miRNA的靶向相關(guān)通路，以及WXKL的干預(yù)機制。這項研究結(jié)果表明，脂肪酸代謝、TGFβ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和縫隙連接通路參與了這些預(yù)測通路，其中與電生理重構(gòu)關(guān)系密切的是縫隙連接通路，這也與前述觀察結(jié)果相符合。

納入研究中，3篇研究[9-10，13]均研究了miRNA-1的表達變化，檢測樣本均采用左心室心肌組織，檢測方法均采用實時熒光定量RT-PCR檢測，結(jié)果提示，與正常心肌組織比較，缺血損傷的左室心肌組織miRNA-1表達水平明顯升高，與模型組比較，穩(wěn)心顆粒的干預(yù)能使miRNA-1表達水平明顯降低。其中，一篇研究[10]還檢測了miRNA-133的表達，其變化趨勢與miRNA-1一致。

2.3.6 心肌細胞動作電位 心肌細胞的膜電位以跨膜離子活動所形成的離子電流為基礎(chǔ)，膜電位發(fā)生一系列變化使心肌細胞產(chǎn)生興奮，即為動作電位。納入研究[12]結(jié)果顯示，穩(wěn)心顆?？娠@著降低缺血心肌細胞中EADs和延遲后除極（DADs）的發(fā)生率（P<0.05）。另一文獻顯示[9]，穩(wěn)心顆粒是通過減慢激活過程和延緩失活而抑制ICa-L，并通過加速Ito的失活而抑制Ito。表明長期使用穩(wěn)心顆粒治療可能會減弱大鼠的缺血誘發(fā)的心室性心律失常，而這可能與穩(wěn)心顆粒調(diào)控ICa-L和Ito有關(guān)。

當缺血缺氧-再灌注心律失常發(fā)生時，心肌細胞內(nèi)能量代謝障礙，其主要表現(xiàn)為胞內(nèi)與線粒體內(nèi)Ca2+的大量堆積、線粒體膜ATPase活性顯著降低。納入研究[15]發(fā)現(xiàn)穩(wěn)心顆粒能提高線粒體Ca2+Mg2+-ATPase、Na+-K+-ATPase的活性?？梢姺€(wěn)心顆?？赡苁峭ㄟ^提高ATPase活性來穩(wěn)定缺血損傷肌細胞膜、減輕線粒體內(nèi)Ca2+堆積、改善心肌缺血程度，從而發(fā)揮其抗心律失常作用。

3 討論

心臟功能的兩大基本保障是維持心肌收縮能力和傳導(dǎo)能力的正常，幾乎所有的損傷刺激最終都會導(dǎo)致心臟電傳導(dǎo)的異常，在病理生理水平上即表現(xiàn)為電生理的重構(gòu)。在越來越多探究缺血性心肌損傷機制的研究中，影響心肌電生理的因素日漸受到更多的重視。就現(xiàn)狀而言，如前言所述，電生理重構(gòu)的臨床表征是心電圖指示的心律失常，而其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是細胞間通訊連接的異常以及心肌本身細胞動作電位的改變。穩(wěn)心顆粒則是被廣泛研究所驗證的抗心律失常藥物，并且對心肌損傷有保護作用，而其對電生理重構(gòu)的干預(yù)機制并不十分明確，其研究前景和應(yīng)用前景都不清楚，因此無論是了解電生理重構(gòu)影響因素指標的研究情況還是穩(wěn)心顆粒干預(yù)電生理重構(gòu)的藥理機制都有重要的意義，基于此，本研究試圖運用描述性系統(tǒng)評價的方法對相關(guān)動物實驗研究進行評估，試圖評估現(xiàn)有研究的質(zhì)量，以期為以后的研究提供參考價值。

本文共納入7篇文獻，通過描述性系統(tǒng)評價得出以下結(jié)論，穩(wěn)心顆粒能改善不同類型的心律失常并且直觀地反映在心電圖上，同時能夠改善縫隙連接超微結(jié)構(gòu)，改變縫隙連接蛋白及其mRNA、CaM/CaMKII信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)蛋白、相關(guān)mi-RNAs的表達水平，調(diào)節(jié)心肌細胞離子通道以維持正常的心肌細胞動作電位，從而發(fā)揮改善大鼠缺血心肌電生理重構(gòu)的作用，但納入評價研究質(zhì)量均較低，還需要方法學(xué)更完善的高質(zhì)量實驗研究進行相關(guān)機制的深入探索。

目前研究領(lǐng)域內(nèi)公認的評價方法仍然是遵循Cochrane推薦的指導(dǎo)原則確立的，對于實驗研究中的盲法和偏倚較為重視。動物實驗研究或者細胞實驗研究普遍注重于結(jié)果的真實性、齊同性和可重復(fù)性，對于設(shè)計實驗研究時的方法學(xué)并不十分關(guān)注，而這一現(xiàn)狀恰好與部分學(xué)者注意到的實驗研究存在傾向性選擇的問題相符合。許多實驗研究者在報告實驗結(jié)果時往往傾向于選擇支撐自己結(jié)論的實驗結(jié)果，同一研究問題往往在發(fā)表的文獻上存在相反的實驗結(jié)果，這種情況在高影響因子的高質(zhì)量期刊中也屢見不鮮。循證醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)開始關(guān)注并正在不斷探索基礎(chǔ)實驗的方法學(xué)設(shè)計，并不斷地改進質(zhì)量，以期提高基礎(chǔ)實驗研究的意義和價值。因此，一方面，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究者們應(yīng)該在實事求是的基礎(chǔ)上盡量真實全面地報告實驗研究的結(jié)果，另一方面，應(yīng)該更加重視實驗研究的方法學(xué)設(shè)計，通過盲法盡可能消除研究人員主觀因素對科研結(jié)局的影響，從而減少信息偏倚，發(fā)表更多高質(zhì)量的實驗研究。

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（2019-09-10收稿 責(zé)任編輯：徐穎）