羅斌　劉海濤　李和根　田建輝

摘要 肺癌生物靶向治療主要有酪氨酸激酶抑制劑、血管生長因子受體抑制劑、免疫檢查點阻滯劑、免疫細胞治療等，這些治療方法的作用機制各有差異，臨床上常見藥后不良反應(yīng)主要為皮疹、腹瀉等。結(jié)合不良反應(yīng)與療效的關(guān)系以及中醫(yī)“瞑眩反應(yīng)”理論，將治療伴隨的皮疹和腹瀉建議定為“藥疹”和“藥泄”，充分利用“瞑眩反應(yīng)”理論在中西醫(yī)融合治療肺癌中的指導價值，辨證地認識與處理生物靶向治療的不良反應(yīng)，以豐富“瞑眩反應(yīng)”的內(nèi)涵。

關(guān)鍵詞 肺癌;生物靶向;瞑眩反應(yīng);邪有出路;理論傳承;學術(shù)創(chuàng)新;藥疹;藥泄

Effects of Biological Targeted Therapy in Lung Cancer and Dizziness Response in Traditional Chinese Medicine

Luo Bin1，Liu Haitao2，Li Hegen1，Tian Jianhui1，2

（1 Oncology Department，Longhua Hospital，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200032，China; 2 Oncology Institute of Traditional Chinese Medicine，Shanghai Institute of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200032，China）

Abstract Biological targeted therapies for lung cancer mainly include tyrosine kinase inhibitors，vascular growth factor receptor inhibitors，immune checkpoint inhibitors and immunological cytotherapy.Although the mechanisms of these therapies are different，side effects in clinic are mainly skin rash and diarrhea.Based on the relationship between these reactions and their corresponding curative effects as well as the theory of “dizziness response” in traditional Chinese medicine（TCM），we suggest that the skin rash and diarrhea should be defined as “drug eruption” and “drug diarrhea”.We should make full use of the guidance value in the theory of “dizziness response” in the treatment of lung cancer using integrated traditional Chinese and western medicine，to dialectically understand and cope with the adverse reactions in biological targeted therapies，so as to enrich the connotation of “dizziness response”.

Key Words Lung cancer; Biological targeted; Dizziness response; The evil can be expelled out of the body; Theoretical inheritance; Academic innovation; Drug eruption; Drug diarrhea

中圖分類號：R734.2文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.09.067

肺癌在全球范圍內(nèi)惡性腫瘤相關(guān)性死亡原因中排首位，在我國，肺癌的新發(fā)病例呈現(xiàn)逐年上升的趨勢[1-2];隨著治療手段的不斷進展，尤其是分子靶向治療和免疫治療的突破性進展，我國肺癌的5年生存率在過去10年提高了約10%[3]。肺癌的生物靶向治療主要有血管內(nèi)皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）受體——酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine Kinase Inhibitors，TKIs）、免疫檢查點阻滯劑（Immune Checkpoint Inhibitor，ICK）、免疫細胞治療（含疫苗治療），目前主要被批準應(yīng)用于晚期肺癌的臨床治療;近期有臨床研究顯示靶向藥物吉非替尼（Gefitinib）可以延長早中期肺癌（N2-N3）患者的生存期，而且免疫檢查點阻滯劑在Ⅲ期肺癌的治療中也取得了重要進展[4-5]。雖然上述各種肺癌分子靶向藥物的作用機制具有一定的差異，但是均需要阻斷腫瘤細胞或免疫細胞的相關(guān)信號轉(zhuǎn)導途徑發(fā)揮作用，然而這些信號通路與正常組織的生理活動相關(guān)，故引起相關(guān)的不良反應(yīng)，其中最常見的是皮疹、腹瀉、心肺毒性、骨髓抑制、肝腎功能異常等[6]。目前，對于肺癌生物治療的臨床療效評價標準仍然以影像學為主，但是在藥物顯效后的臨床表現(xiàn)如不良反應(yīng)能否作為預后的臨床標志呢？而且中醫(yī)學“瞑眩反應(yīng)”認為一些臨證應(yīng)答可能是疾病轉(zhuǎn)歸的重要指征，本文擬通過綜述肺癌生物靶向治療中得效的臨床表現(xiàn)特征及干預進展，結(jié)合中醫(yī)學“瞑眩反應(yīng)”的理論，探討肺癌生物靶向治療得效的評價，揭示“瞑眩反應(yīng)”的現(xiàn)代醫(yī)學指導意義，促進臨床應(yīng)用。

1 分類綜述

1.1 肺癌的生物靶向治療

1.1.1 常見的肺癌靶向治療機制 在近半個世紀中，肺癌的治療方法發(fā)生了巨大的變化，從傳統(tǒng)的手術(shù)到放化療，再到目前精準醫(yī)學指導下的生物靶向治療，為肺癌患者的生存的期延長帶來了希望[7-9];肺癌生物靶向治療在近10余年來顯著地改善了晚期患者的生存狀態(tài)，改變了肺癌傳統(tǒng)的以鉑類藥為基礎(chǔ)的治療方案，尤其是目前中西醫(yī)在治療理念上趨同于“人瘤并重”，這將進一步促進現(xiàn)代肺癌治療效果的提高[10]。目前在精準醫(yī)學指導下，肺癌生物靶向治療主要表現(xiàn)在3個方面：小分子靶向抑制劑、免疫檢查點阻滯劑、免疫細胞治療，其中小分子靶向抑制劑以TKIs為主、免疫檢查點阻滯劑主要有程序性死亡受體（Programmed Death-1/Ligand 1，PD-1/L1）和細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4（Cytotoxic T-lymphocyte-Associated Protein 4，CTLA-4）、免疫細胞治療主要是嵌合抗原受體T細胞免疫療法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T）及嵌合NK細胞免疫療法（Chimeric Antigen Receptor NK-Cell Immunotherapy，CAR-NK）等[11-12]。針對上述的不同靶點，我國藥品食品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準多個小分子靶向藥物（如吉非替尼、?？颂婺帷⒎ㄌ婺?、克唑替尼等）在臨床中應(yīng)用，其中部分被國際及國內(nèi)指南推薦為一線用藥[13-14];基于臨床研究，第3代TKIs-奧希替尼于2017年被批準在我國上市[15-16];最新的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南將免疫治療推薦為Ⅲ期肺癌治療的臨床用藥[5，14]。目前分子靶向治療及免疫治療在臨床的應(yīng)用有效的延長了患者的生存期，表明肺癌的治療已經(jīng)從細胞“殺傷”向局部環(huán)境“調(diào)節(jié)”轉(zhuǎn)變，但是基于細胞水平及蛋白水平的治療手段，在治療疾病的同時亦影響機體的正常代謝，故臨床肺癌的生物靶向治療過程中容易出現(xiàn)皮疹、腹瀉、骨髓抑制等不良反應(yīng)，尤以皮疹、腹瀉最普遍，體現(xiàn)肺癌的生物靶向治療在調(diào)節(jié)腫瘤自身代謝、局部微環(huán)境、免疫內(nèi)環(huán)境的過程中，其作用機制可能與調(diào)控機體自身抗癌能力，促進邪毒外達有關(guān)，故臨床中不良反應(yīng)的出現(xiàn)可能是“邪（毒）有出路”，臨床顯效的標志。

1.1.2 肺癌生物靶向治療不良反應(yīng)的發(fā)生機制 肺癌生物靶向治療在取得良好臨床療效的同時，時常會出現(xiàn)耐藥和不良反應(yīng)[17]。目前，專家公認的生物靶向治療不良反應(yīng)主要有皮膚毒性（如皮疹）、消化道毒性（如腹瀉）、內(nèi)分泌毒性（如甲狀腺功能減退）、肺臟毒性（如急性和亞急性肺炎、肺泡出血、肺動脈栓塞）和心臟毒性（如左心功能衰竭、高血壓和QT間期改變）等，某項納入6580例患者的臨床研究顯示[18]，吉非替尼靶向治療的不良反應(yīng)主要有皮疹（65%）、腹瀉（10%）及其他（如肺毒性），而且約5%的患者因不良反應(yīng)而停止治療。雖然肺癌生物靶向治療的作用機制具有差異，但是臨床中最常見的不良反應(yīng)是皮疹和腹瀉，其可能的基礎(chǔ)是生物靶向治療主要通過干預細胞相關(guān)信號通路（如VEGF、ALK、CTLA-4、PD-1/L1等），而在正常組織中這些相關(guān)的信號通路同樣表達，進而導致藥物在殺傷腫瘤細胞時，產(chǎn)生“敵我不分”的結(jié)局，誘發(fā)相關(guān)不良反應(yīng)產(chǎn)生，例如有學者認為[19]腸道上皮細胞中內(nèi)皮生長因子受體信號傳導被TKIs干預，導致腸上皮生長和修復能力下降，引起腸黏膜的萎縮，進而導致靶向治療相關(guān)性腹瀉。而皮疹的發(fā)生一般認為可能是藥物對濾泡及濾泡間細胞表皮信號傳導通路的抑制，影響了角質(zhì)化細胞的增生、分化、遷移及黏附，從而導致皮疹形成[20]。由此可見，肺癌的生物靶向治療不良反應(yīng)的發(fā)生具有共性，進而表明“調(diào)節(jié)”機體促進穩(wěn)態(tài)形成是腫瘤治療的新理念，而不良反應(yīng)的發(fā)生可能是機體在應(yīng)答過程中“邪毒外達”的具體體現(xiàn)，因此，如何認識臨床“不良反應(yīng)”的性質(zhì)，需要進一步闡釋與研究，而明確這一問題，不僅可以促進臨床療效的提升，更能為正確評價肺癌生物靶向治療療效提供一種新的策略，有利于發(fā)揮中西醫(yī)融合在肺癌生物靶向治療中的指導作用。

1.2 肺癌生物靶向治療伴隨的“藥疹”和“藥泄”是“瞑眩反應(yīng)”的體現(xiàn)

1.2.1 肺癌生物靶向治療伴隨的“藥疹”和“藥泄”是療效預測指標 肺癌分子靶向藥出現(xiàn)的不良反應(yīng)以皮疹為最常見，皮疹多呈粉刺或痤瘡樣，主要位于皮脂腺分布的部位，即顏面部、軀干上部，中位出現(xiàn)時間為治療后1～2周，常在第3～4周達到頂峰，可以自愈或再現(xiàn)，具有可逆性，并隨治療終止而消失[21-22]。目前臨床研究顯示皮疹與預后（療效）具有相關(guān)性，部分臨床研究證實皮疹可以作為臨床預后的指標，Liu等[23]進行了一項研究，納入6 798例TKIs靶向治療的非小細胞肺癌（Non-small Cell Lung Cancer，NSCLC）患者，研究發(fā)現(xiàn)皮疹的出現(xiàn)是TKIs治療后出現(xiàn)臨床應(yīng)答的標志，并且可以預測患者生存期，即出現(xiàn)皮疹患者具有更長的無進展生存期和總生存時間;Wacker等[24]對2組III期臨床研究中出現(xiàn)皮疹患者的生存期進行比較，發(fā)現(xiàn)其中厄洛替尼單藥治療NSCLC顯示出現(xiàn)1級皮疹和2級皮疹的總生存期的和無進展生存期的風險比明顯優(yōu)于無皮疹者。由此可以得出結(jié)論，生物靶向治療伴隨的皮疹和《傷寒論》中記載的服用解表藥后得汗病解有相同的含義，我們稱這種皮疹為“藥疹”，提示有較好的治療反應(yīng)。腹瀉作為靶向治療后的僅次于皮疹的不良反應(yīng)，在臨床亦被證實腹瀉的出現(xiàn)是肺癌生物靶向治療取得臨床療效的標志之一，臨床研究表明服用阿法替尼的NSCLC患者出現(xiàn)2度及以上級別腹瀉者較無腹瀉者有更長的無進展生存期[25]。綜上所述，肺癌生物靶向治療不良反應(yīng)的出現(xiàn)及其程度可能是靶向藥治療臨床獲益的標志，而且相對嚴重，可能提示療效較好。我們稱這種可預示療效的腹瀉為“藥泄”。故對肺癌生物靶向治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)（如皮疹、腹瀉）應(yīng)理性看待，不建議立即對抗治療，或許適當誘導，尚可能提高療效。

1.2.2 肺癌生物靶向治療伴隨的“藥疹”和“藥泄”是“瞑眩反應(yīng)”的重要表現(xiàn)

中醫(yī)學對于服藥的方法和藥后機體的反應(yīng)具有深刻的認識，如《傷寒論》之桂枝湯煎服曰：“服已須臾，啜熱稀粥一升余，以助藥力，溫覆令一時許，遍身微似有汗者益佳;不可令如水流離，病必不除;若一服汗出病瘥，停后服，不必盡劑”，這提示“藥汗”與疾病預后的關(guān)系?！渡袝ふf命上》曰：“若藥弗瞑眩，厥疾弗瘳”，意指若服藥后沒有發(fā)生“瞑眩反應(yīng)”，則重病不愈。清·莫文泉認為瞑眩反應(yīng)是“病被藥攻，拒之使然”;周慎齋稱作“邪尋出路”所致;有學者認為瞑?，F(xiàn)象是藥與證符，劑量恰到好處的表現(xiàn)[26-27];“給邪氣以出路”是中醫(yī)順勢利導治療疾病的重要特征。惡性腫瘤的發(fā)生是內(nèi)外邪毒乘機體正虛而發(fā)，結(jié)聚于經(jīng)絡(luò)、臟腑，不能及時外泄，蓄積成瘤;暢通邪毒外達的出路，可以促進邪毒及時外泄，防止其蓄積致癌，“藥疹”和“藥泄”的出現(xiàn)可能是藥物打破機體的“病態(tài)平衡”的一種表現(xiàn)，是提高臨床療效的重要途徑之一，而是否需要促進“藥疹”“藥泄”尚需要進一步研究。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰：“其高者，因而越之”“其下者，引而竭之”“中滿者，瀉之于內(nèi)”“其在皮者，汗而發(fā)之”，即邪積體內(nèi)者宜分邪居部位分而治之，在上者引而越之，在表者汗而發(fā)之，在下者迫而下之[28]，均提示在治療過程中要給“邪以出路”。中醫(yī)學理論認為：“肺與大腸相表里”“肺外合皮毛，開竅于玄府”，應(yīng)用生物靶向藥物治療后，藥物代謝及腫瘤細胞壞死產(chǎn)生的毒素，通過皮膚排泄，而表現(xiàn)為皮疹，可能是肺部腫瘤經(jīng)治療后“中病”的表現(xiàn);通過胃腸道排泄，則表現(xiàn)為腹瀉，這是“邪從下出”的重要表現(xiàn)。因此，對于肺癌生物靶向治療的不良反應(yīng)，正如中醫(yī)學中的“瞑眩反應(yīng)”理論所揭示，可能是臨床治療中藥物“中病”表現(xiàn)，然而中醫(yī)認為“中病即止”，因此，在肺癌靶向治療出現(xiàn)不良反應(yīng)后是否可以停藥，這仍需要進一步臨床研究?？傊伟┥锇邢蛑委煹牟涣挤磻?yīng)從中醫(yī)角度可以闡釋“瞑眩反應(yīng)”的一定內(nèi)涵，但是這一理念能否具體指導臨床尚需要結(jié)合中西醫(yī)臨床實踐的特點。

1.3 肺癌生物靶向治療的不良反應(yīng)的治療進展

目前根據(jù)臨床指南，肺癌靶向藥物不良反應(yīng)的治療主要有3個方面：一般處理（如心理疏導等）、藥物治療、調(diào)整靶向藥物劑量;如皮疹的治療，臨床常根據(jù)不良反應(yīng)的程度，采用相應(yīng)藥物處理，主要有皮炎平、紅霉素軟膏、氫化可的松軟膏、洛哌丁胺等，同時根據(jù)臨床需要配合抗生素和激素治療，但是臨床療效并不理想[29];近10余年來，隨著生物靶向治療藥物進入臨床，其不良反應(yīng)發(fā)生率在不斷上升，中醫(yī)藥聯(lián)合生物靶向治療的在減少臨床不良反應(yīng)方面取得一定進展。我們認為肺癌生物靶向治療的“藥疹”和“藥泄”是中醫(yī)學“瞑眩反應(yīng)”的現(xiàn)代表現(xiàn)，體現(xiàn)了“邪有出路”的特點。故中醫(yī)藥在緩解皮疹或其他不良反應(yīng)的同時，能否促進“藥疹”的外泄（藥泄），進而達到“引邪外達”的效果，值得在臨床中進一步實踐。因此，通過中醫(yī)學整體觀念和辨證施治的理念來干預其不良反應(yīng)，具有中西融合的思維特點及臨床優(yōu)勢。

但目前中醫(yī)界對生物靶向治療伴隨的“藥疹”和“藥泄”的認識仍偏于消極，認為應(yīng)該積極干預為主。張心悅等[30]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用TKIs抑制劑的肺腺癌患者出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)的中醫(yī)證候呈現(xiàn)出初期為風熱證，中期為濕熱證，后期為陰虛證的特征;鄧博等[31]的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)中藥干預后，可以明顯緩解EGFR-TKIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)發(fā)生程度，療效優(yōu)于單純西藥對照組，且不影響EGFR-TKIs抗腫瘤療效。對于靶向治療相關(guān)性腹瀉的中醫(yī)治療，主要是從脾胃論治，臨床常見證型有氣虛證和陰虛證，其次為痰濕證和熱毒證;石紅等[32]采用中藥腹瀉方治療肺癌靶向治療相關(guān)性腹瀉臨床研究顯示中醫(yī)藥治療后在腹瀉緩解情況、相關(guān)癥狀積分及脘腹痞滿、食欲不振的癥狀改善方面明顯優(yōu)于易蒙停，且無明顯不良反應(yīng)。關(guān)于中西醫(yī)結(jié)合綜合治療肺癌靶向藥物引起的其他不良反應(yīng)的臨床研究尚少，但是從現(xiàn)有的臨床角度來看，中醫(yī)藥在改善肺癌生物靶向治療的不良反應(yīng)及增強療效方面具有一定的優(yōu)勢，但是中醫(yī)藥在哪一階段切入聯(lián)合靶向治療的時機最佳，即中醫(yī)藥聯(lián)合肺癌生物靶向治療后，如何達到促進藥效發(fā)揮（如促進“藥疹”外達）或有效緩解不良反應(yīng)且提高臨床療效，充分發(fā)揮中醫(yī)藥作用仍待進一步臨床驗證。

1.4 肺癌生物靶向治療與中醫(yī)的融合與創(chuàng)新

近10年來，中西醫(yī)治療惡性腫瘤的理念逐漸開始趨同于“人瘤并存”“以人為本”的觀點，中醫(yī)界尤以國醫(yī)大師劉嘉湘先生為代表，早在上世紀70年代就提出“扶正治癌”“以人為本”的觀點，臨證過程中強調(diào)干預的重點是患癌的人而非人患的癌，強調(diào)通過辨證論治，以扶正為主，佐以祛邪達到機體的“陰陽平衡”，以調(diào)控免疫功能達到防治腫瘤的目的。在其“扶正治癌”學術(shù)思想指導下，突破了惡性腫瘤治療的瓶頸，將晚期肺癌的療效提高到24.22%，達到國內(nèi)先進水平;經(jīng)過近半個世紀的驗證，表明其學術(shù)思想的正確性及先進性[33-36];現(xiàn)代腫瘤學界亦逐漸出現(xiàn)“人瘤并重”的趨勢，湯釗猷院士提出惡性腫瘤防治應(yīng)該“改造與消滅并舉”，吳孟超院士提出要重視腫瘤患者的環(huán)境;現(xiàn)代免疫靶向藥物治療（如PD-1抑制劑）的適應(yīng)證已經(jīng)擴展到黑色素瘤、腎癌、肺癌等，體現(xiàn)了“異病同治”的中醫(yī)核心特征[37]，充分體現(xiàn)了中西醫(yī)在惡性腫瘤防治上理念的趨同。

肺癌生物靶向治療的關(guān)鍵是體現(xiàn)在“調(diào)控”機體自身的抗癌能力，從化學治療和放射治療到生物靶向治療，顯示了從“殺瘤”向“調(diào)節(jié)”的轉(zhuǎn)變，這是中西醫(yī)在治療肺癌理念趨同的重要“現(xiàn)象”;肺癌靶向治療的“藥疹”和“藥泄”從中醫(yī)治療惡性腫瘤角度可能是機體“邪有出路”，是否促進“藥疹”以透“邪”外出，促進“腹瀉”暢達邪毒通路仍需要進一步的研究。因此肺癌生物靶向治療與中醫(yī)理論的臨床結(jié)合，充分體現(xiàn)了中西醫(yī)融合的理念，目前逐漸形成了以“人瘤并重”“以人為本”的趨勢[38]。

2 討論

目前，中西醫(yī)結(jié)合成為惡性腫瘤治療的趨勢，隨著免疫治療的快速進展，肺癌的治療可能存在以下問題：首先是臨床療效評價，現(xiàn)行的評價標準仍是以實體瘤的變化為主，而目前的治療手段主要是改變局部及整體微環(huán)境，體現(xiàn)在整體上的變化，所以在得效與療效評價之間存在一定的“隔閡”;其次是新的治療方法在顯效的同時某些不良反應(yīng)不可避免的發(fā)生，如何評價“不良反應(yīng)”的臨床價值，如本文中提出的“藥疹”“藥泄”，需要臨床與基礎(chǔ)研究的重視;最后，中西醫(yī)之間的區(qū)別是存在“理念”的差異，如今中西醫(yī)融合下治療理念的“趨同”如何在治療手段與療效評價上體現(xiàn)，尚待進一步驗證。

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（2018-08-27收稿 責任編輯：楊陽）