巴元明　胡剛明　王林群　李玉婷　劉靜琰　艾中柱

摘要 中藥大黃在慢性腎衰竭（CRF）患者的治療中發(fā)揮著重要的作用，能有效延緩腎臟病的進(jìn)展。通過討論大黃通腑降濁在慢性腎衰竭的運(yùn)用，探討大黃治療CRF的作用機(jī)制，大黃不同炮制方法和煎煮時(shí)間對(duì)有效成分及功效的影響，名老中醫(yī)使用大黃治療CRF的經(jīng)驗(yàn)，大黃對(duì)CRF腎小球硬化信號(hào)通路的影響。生大黃、熟大黃、酒大黃、大黃炭哪一種是治療CRF的最佳藥物;不同炮制方法和煎煮時(shí)間對(duì)大黃有效成分的影響;煎煮多長時(shí)間才能發(fā)揮最大療效;大黃治療CRF的作用機(jī)制?，F(xiàn)研究大黃不同炮制品不同煎煮時(shí)間有效成分的變化規(guī)律和大黃不同炮制品不同煎煮時(shí)間對(duì)CRF大鼠轉(zhuǎn)化生長因子-β1/P13K/Akt信號(hào)旁路的影響，為大黃的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞 大黃;炮制;煎煮;腎功能;慢性腎衰竭;轉(zhuǎn)化生長因子-β1;經(jīng)驗(yàn)

Theoretical Study on Treatment of Chronic Renal Failure Based on Different Processing Methods and Decocting Time of Radix et Rhizoma Rhei

Ba Yuanming1，3，Hu Gangming2，Wang Linqun2，Li Yuting2，Liu Jingyan2，Ai Zhongzhu2

（1 Hubei Provincial Traditional Chinese Medical Hospital，Wuhan 430061，China; 2 Hubei University of Chinese Medicine，Wuhan 430065，China; 3 Hubei Institute of Traditional Chinese Medicine，Wuhan 430074，China）

Abstract Radix et Rhizoma Rhei plays an important role in the treatment of chronic renal failure（CRF），which can effectively delay the progress of kidney disease.The aim of this paper is to discuss the application of Radix et Rhizoma Rhei′s catharsis and descending the turbid in CRF，action mechanism of Radix et Rhizoma Rhei in treating CRF，the effects of different processing methods and decocting time of Radix et Rhizoma Rhei on active ingredients and efficacy，experience of famous TCM doctors in treating CRF with Radix et Rhizoma Rhei，effects of Radix et Rhizoma Rhei on CRF glomerulosclerosis signal pathway.Several questions were found：raw Radix et Rhizoma Rhei，Rehmanniae Radix Praeparata，wine processed Radix et Rhizoma Rhei and stir-fried Radix et Rhizoma Rhei，which is the best herb for the treatment of CRF？ What is the effect of different processing methods and decocting time on the effective components of Radix et Rhizoma Rhei？ How long does decocting take to get the best effect？ What is the mechanism of Radix et Rhizoma Rhei in the treatment of CRF？ This paper is intended to study the change rule of effective components in different processed products of Radix et Rhizoma Rhei and the influence of different decocting time of Radix et Rhizoma Rhei on the TGF-1/P13K/Akt signaling pathway of CRF rats，hoping to provide a theoretical basis for clinical application of Radix et Rhizoma Rhei.

Key Words Radix et Rhizoma Rhei; Different processing methods; Different decocting time; Chronic renal failure; Experience; Renal function; TGF-β1; PI3k; Akt

中圖分類號(hào)：R283文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.09.068

慢性腎衰竭（Chronic Renal Failure，CRF）是慢性腎臟疾病發(fā)展到一定階段的結(jié)果，臨床表現(xiàn)為毒性代謝產(chǎn)物的潴留，水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂，以及全身多系統(tǒng)多臟器的損害[1]。美國國立衛(wèi)生研究院的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，慢性腎衰竭占美國患病人數(shù)的7%，卻占醫(yī)療費(fèi)用總數(shù)的24%[2]。我國慢性腎臟病的流行病學(xué)調(diào)查顯示，北京地區(qū)CKD患病率高達(dá)9.4%[3]。如何有效地防治慢性腎衰竭是急需解決的難題。目前尚無特效的治療方法。中醫(yī)中藥在慢性病的防治方面有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。中藥大黃及大黃制劑在治療慢性腎衰竭方面已取得較肯定的療效，成為國內(nèi)外學(xué)者研究的重點(diǎn)，其有效性在大量的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中得到了充分的證實(shí)。

1 大黃通腑降濁在慢性腎衰竭的運(yùn)用

慢性腎衰竭辨證屬于中醫(yī)“水腫”“癃閉”“腎風(fēng)”“關(guān)格”“虛勞”范疇。主要病機(jī)特點(diǎn)為本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜。臟腑陰陽氣血虛損為其根本，以脾腎虧虛最為多見;濁毒、水飲、痰濁、瘀血相間為害。虛、毒、濕、瘀相雜，脾腎衰敗，慢性腎衰竭以脾腎虧虛夾瘀濁貫穿疾病始終[4]。通腑降濁是本病治療的關(guān)鍵大法之一，大黃是使用頻率最高的藥物。循證醫(yī)學(xué)研究表明大黃治療慢性腎衰竭在降低血Cr、BUN、糾正貧血和營養(yǎng)不良方面以及減輕臨床癥狀有一定作用[5]。無論在慢性腎衰竭各期，還是在單方、復(fù)方、內(nèi)服、外用等方面均具有不可替代的作用[6-7]。林豐夏等[8]統(tǒng)計(jì)研究發(fā)現(xiàn)，中藥通腑降濁治法治療慢性腎衰竭的使用頻率達(dá)到52.05%，其中大黃的使用頻率高達(dá)95.89%。

2 大黃治療慢性腎衰竭的作用機(jī)制

大黃始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，別名將軍、川軍、黃良、火參等，其“主下瘀血，血閉，寒熱，破瘕瘕積聚、留飲宿食，蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷，調(diào)中化食，安和五臟”。以往研究認(rèn)為大黃治療慢性腎衰竭的原理主要是通過其瀉下作用，使尿毒癥毒素經(jīng)腸道從大便排出。大黃的主要活性成分得到有效鑒定，目前隨著藥物化學(xué)及藥理學(xué)的不斷發(fā)展，研究表明大黃可以保護(hù)腎臟功能，有除瀉下作用外的特殊機(jī)制。蒽醌類是大黃中研究最多的活性成分，主要分為游離型與結(jié)合型。主要組成分別為大黃酸，蘆薈大黃素，土大黃素，大黃素甲醚，大黃酚以及大黃素葡萄糖苷，大黃酸葡萄糖苷，大黃酸苷等[9-10]。大黃可以減少腸道攝取氨基酸，導(dǎo)致尿素減少，抑制蛋白質(zhì)分解，使肝臟合成尿素減少。增加大便次數(shù)，促進(jìn)肌酐和尿素從大小便排出[11]。大黃可作用于體液免疫系統(tǒng)，排出體內(nèi)的毒素，降低不良反應(yīng)，同時(shí)也具有降脂、抗凝的作用;通過抗氧化作用能提高腎臟缺氧耐受。大黃治療腎臟病的機(jī)制可能包括抑制腎臟轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）表達(dá)而減少細(xì)胞外基質(zhì)的合成延緩腎臟纖維化，抑制TNF-α腎內(nèi)合成與釋放，抑制IL-6、IL-1等細(xì)胞因子分泌減輕免疫炎性反應(yīng)[12];抑制成纖維細(xì)胞的分裂增殖和通過促使Cmyc蛋白高水平表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡，延緩腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)程;降低Ang誘導(dǎo)的型膠原表達(dá)而預(yù)防腎間質(zhì)纖維化，并減輕腎小球高濾過狀態(tài)[13]。

3 大黃不同炮制方法對(duì)有效成分及功效的影響

根據(jù)《中華人民共和國藥典》，現(xiàn)有的大黃的炮制品種有20余種[14]。其中生大黃、熟大黃、酒大黃、大黃炭為現(xiàn)代臨床最常用大黃炮制品種。歷代醫(yī)家十分重視對(duì)大黃的炮制研究，并注重對(duì)大黃炮制機(jī)制進(jìn)行探討?！秱s病論》《雷公炮炙論》均對(duì)大黃的炮制方法有不同的記載，主要體現(xiàn)在先煎，后煎，酒蒸，水蒸，煨，炒，生姜汁炙等炮制方法。元明清時(shí)期，對(duì)大黃的炮制有了進(jìn)一步發(fā)展。如元代《湯液本草》提示，對(duì)于陽明經(jīng)疾病使用大黃可以引藥入經(jīng)，這時(shí)候選用酒大黃，其他經(jīng)疾病不適用酒大黃。明代《本草蒙荃》指出，治療需要引藥上行的疾病，需用制大黃時(shí)，建議使用酒制，取酒性揮發(fā)，其性炎上。清代《本草新編》建議，大黃性烈，走而不守，需要上行發(fā)揮作用時(shí)使用酒制，需要下行治療疾病時(shí)，使用芒硝制;生用取效最快，需平穩(wěn)調(diào)理疾病時(shí)，使用熟大黃;需要緩慢瀉下時(shí)使用甘草制大黃。以上古人已發(fā)現(xiàn)生大黃較為峻烈，容易損傷脾胃;熟大黃力量平和。不同炮制方法的大黃，其作用側(cè)重點(diǎn)不同;酒制大黃可以引藥上行;芒硝制大黃可以引藥下行;醋制、韭汁制大黃其活血化瘀作用明顯增強(qiáng)[15]。

大黃炮制后，其有效成分會(huì)發(fā)生明顯的變化[16-17]。因此，可出現(xiàn)不同的藥理作用。使用生大黃則瀉下作用強(qiáng)，使用制大黃則作用緩和。臨床應(yīng)用證實(shí)，制大黃仍有清熱解毒、活血化瘀的功效，但對(duì)胃腸道的刺激作用明顯減少;酒制大黃對(duì)于頭面部及上焦的火熱效果最佳，而大黃制炭則善于止血化瘀[18]，生大黃在清熱解毒、瀉下瘀滯等作用方面優(yōu)于各種炮制大黃?，F(xiàn)代部分藥理研究表明，大黃的炮制品，其中主要成分蒽醌類衍生物的含量均減少約3/5，而苷類成分含量幾乎沒有變化。大黃炭中蒽醌衍生物經(jīng)炮制后減少2/3左右，番瀉苷含量幾乎檢測不出，考慮大黃在高溫下有效成分破壞較大[19]。醋炒、酒炒大黃制品，鞣質(zhì)含量分別減少18%、50%左右。大黃炭減少最多，多達(dá)80%。主要活性成分大黃酸的含量，經(jīng)酒制后也明顯降低。中藥炮制是傳統(tǒng)中醫(yī)的特色方法之一。炮制的目的在于減輕不良反應(yīng)，增加療效。而中藥大黃功效較多，具有雙向調(diào)節(jié)作用，常用于慢性腎衰竭的治療。量大則瀉，生用則降，體實(shí)者生用宜攻;量少則斂，酒制則升，體虛者宜制用攻補(bǔ)兼施。臨床根據(jù)慢性腎衰竭患者的體質(zhì)，并發(fā)癥，不同的癥狀及證候，選用不同劑量的大黃及不同炮制方法的大黃。

4 大黃不同煎煮時(shí)間對(duì)有效成分及功效的影響

大黃的藥物特性表現(xiàn)為因煎煮時(shí)間的長短而產(chǎn)生不同的功效[20]。對(duì)大黃的不同煎煮方法的研究，是當(dāng)期研究大黃的重點(diǎn)方向之一?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)一般都主張后下或輕煎。研究表明，大黃中蒽醌類、鞣質(zhì)類成分含量的相對(duì)變化對(duì)大黃的止血作用有著較大的影響，當(dāng)鞣質(zhì)類成分增多，蒽醌類成分減少時(shí)，止血作用增強(qiáng)，提示大黃發(fā)揮止血作用的主要化學(xué)成分是鞣質(zhì)類和蒽醌類，二者的比例與大黃的止血作用密切相關(guān)[21-22]。

生大黃經(jīng)過長時(shí)間煎煮后，其中所含的蒽苷被水解成苷元，其瀉下作用明顯減弱。而且隨著煎煮時(shí)間的延長，其中鞣質(zhì)的含量越多;相應(yīng)的瀉下功效越來越弱，同時(shí)對(duì)胃腸的刺激作用就越小。因此，臨床應(yīng)用以瀉下作用為主，以采用生大黃，且減少和除去鞣質(zhì)為佳。研究證實(shí)，在一定時(shí)間內(nèi)，生大黃5種游離蒽醌的總含量成正比上升;隨后，呈緩慢下降趨勢(shì)，煎煮時(shí)間臨界點(diǎn)為20 min[23]。研究顯示，大黃總蒽醌高峰值在煎煮30 min時(shí)，而煎煮60 min時(shí)游離蒽醌達(dá)到最大值，15～30 min結(jié)合型蒽醌達(dá)到最高[24]。因此，在慢性腎衰竭的治療過程中，需要根據(jù)不同階段及辨證類型，選用不同功效的大黃制劑，選擇合適的煎煮時(shí)間，以發(fā)揮最好的療效。

5 當(dāng)代名老中醫(yī)使用不同大黃炮制品治療慢性腎衰竭的臨床經(jīng)驗(yàn)

第一屆國醫(yī)大師張琪[25]、第二屆國醫(yī)大師張大寧[26]、第三屆國醫(yī)大師鄒燕勤[27]均認(rèn)為濁毒是慢性腎衰竭的重要病機(jī)，善用大黃通腹瀉濁。但未明言具體所選擇大黃的炮制種類和煎煮時(shí)間。邵朝弟教授為國家級(jí)名老中醫(yī)，我們?cè)凇笆弧の濉眹铱萍脊リP(guān)計(jì)劃—“邵朝弟臨床經(jīng)驗(yàn)、學(xué)術(shù)思想研究”的基礎(chǔ)上，總結(jié)了邵朝弟的臨床經(jīng)驗(yàn)、學(xué)術(shù)思想，在優(yōu)勢(shì)病種慢性腎衰竭方面，邵朝弟教授提出了“固護(hù)胃氣，通腑泄?jié)帷钡睦碚摚鲝垉?nèi)外合治，注重大黃的使用，利用循證醫(yī)學(xué)的研究方法，進(jìn)行了大黃等中藥制劑保留灌腸治療慢性腎衰竭的Meta分析。研究發(fā)現(xiàn)，以大黃為主的中藥保留灌腸治療慢性腎衰竭療效顯著，能有效降低BUN、UA，改善惡心、嘔吐等癥狀。我們的臨床研究發(fā)現(xiàn)制大黃短時(shí)間煎煮治療慢性腎衰竭效果最佳。

6 大黃對(duì)慢性腎衰竭腎小球硬化信號(hào)通路的影響

現(xiàn)代研究顯示，大黃的最主要活性成分為大黃酸、大黃素，目前為臨床研究的熱點(diǎn)。通過對(duì)梗阻性腎病模型的研究中得到證實(shí)，大黃酸可以不同程度抑制腎間質(zhì)纖維化，保護(hù)殘余腎功能，延緩腎衰竭的進(jìn)展;同時(shí)可以下調(diào)α-SAM和TGF-β1的表達(dá)[28]。TGF-β1是一種重要的細(xì)胞因子，它通過控制細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的合成與降解而促使腎臟的纖維化加劇[29-30]。TGF-β1在腎臟炎性反應(yīng)和纖維化的過程起著關(guān)鍵作用[31]。輕度腎功能損害患者的TGF-β1水平高于正常人群[32]。當(dāng)前對(duì)大黃如何影響糖尿病腎病的機(jī)制研究較多，主要有幾個(gè)方面，通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，大黃可以同時(shí)抑制腎小球系膜細(xì)胞與腎小管上皮細(xì)胞的增殖、肥大;大黃可以減少糖尿病大鼠腎小球細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生[33]。研究同時(shí)顯示抑制腎臟TGF-β1表達(dá)、減少細(xì)胞外基質(zhì)的合成而進(jìn)一步延緩腎臟纖維化是大黃治療腎臟病的細(xì)胞分子機(jī)制。大黃能減輕免疫炎性反應(yīng)，是通過降低IL-6、IL-1等細(xì)胞因子分泌和抑制TNF-α腎內(nèi)合成與釋放來完成[34];不斷誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，減輕腎小球的高濾過狀態(tài)，從而延緩腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)展。

大黃酸可通過改善胰島素抵抗及血脂代謝紊亂，減輕糖尿病大鼠腎臟的損傷，有效防治2型糖尿病腎病[35]。大黃素能有效改善糖尿病腎病大鼠的腎功能，通過其對(duì)p38 MAPK信號(hào)通路及下調(diào)纖維連接蛋白的表達(dá)活化的抑制作用，抑制腎小球的纖維化及硬化[36-37]。通過調(diào)整TNF-α與IL-6的合成，大黃素能減少LPS誘導(dǎo)的TLR4表達(dá)，從而保護(hù)腎臟組織細(xì)胞，減少纖維化及硬化的產(chǎn)生[38]。

7 小結(jié)

中藥大黃在CRF的治療中發(fā)揮著不可替代的作用，能有效延緩腎臟病的進(jìn)展。各醫(yī)家都是因需不同、因證不同而取效各異，充分體現(xiàn)了中醫(yī)“辨證施治”和“辨證用藥”的根本宗旨。

8 討論

由于現(xiàn)代醫(yī)務(wù)人員的用藥習(xí)慣和中醫(yī)學(xué)自身缺乏統(tǒng)一的量化標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致大黃相關(guān)的研究存在以下幾個(gè)問題：生大黃、熟大黃、酒大黃、大黃炭哪一種是治療CRF的最佳藥物，不同炮制方法和煎煮時(shí)間對(duì)大黃的有效成分有何影響，煎煮多長時(shí)間才能發(fā)揮最大療效，大黃治療慢性腎衰竭的作用機(jī)制是什么？這些尚不清楚?；诖?，我們擬通過探討大黃不同炮制品不同煎煮時(shí)間有效成分的變化規(guī)律及其對(duì)小鼠瀉下、胃排空、腸推進(jìn)及Na+-K+-ATP酶和CRF大鼠TGF-β1/P13K/Akt信號(hào)旁路的影響，為大黃的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

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（2018-09-18收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）