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      澤布替尼煉成記

      2019-09-10 07:22:44謝欣
      科學(xué)大觀園 2019年24期
      關(guān)鍵詞:百濟王曉東神州

      謝欣

      北京時間11月15日清晨,中國創(chuàng)新藥企百濟神州正式對外宣布,公司自主研發(fā)生產(chǎn)的抗癌藥物澤布替尼 (英文商品名Brukinsa)獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)加速批準(zhǔn),成為第一個在美國上市的中國自主研發(fā)抗癌新藥。

      這條消息迅速刷爆了醫(yī)藥圈,到了早上10點這條消息穩(wěn)居新浪微博熱搜前十。

      美國時間的11月12日,百濟神州高級副總裁閆小軍和她的團隊與美國食品藥品監(jiān)督管理局郵件確認了澤布替尼的說明書,這也是雙方關(guān)于澤布替尼本身所確認的最后一個事項。一天后,F(xiàn)DA又發(fā)來了獲批短消息的草稿,預(yù)示著澤布替尼將在幾天內(nèi)正式獲批。后面的兩天時間里閆小軍在美國的注冊團隊每天都緊盯著FDA官網(wǎng),而她自己則在國內(nèi)化身“守夜人”的角色。

      獲批消息塵埃落定的11月15日晚上,百濟神州高級副總裁汪來喝醉了。他曾以為自己不會有什么感慨,因為最艱苦的困難已經(jīng)一一突破,一切都是順理成章,然而最終當(dāng)凌晨5點看到郵件時,他依然被震到了。

      百濟神州這家公司是在9年前北京的一頓飯上聊出來的。

      那頓晚餐是在清華與北大之間的直隸會館約的,桌上一方是美國科學(xué)院院士王曉東、另一方是剛賣掉公司保諾科技的“中國通”美國人歐雷強(John V. Oyler)。兩人合計,于是便有了百濟神州。作為汪來的博士后導(dǎo)師,盡管王曉東的上一次創(chuàng)業(yè)因2008年美國金融風(fēng)暴而失敗,但當(dāng)他發(fā)起共同創(chuàng)業(yè)的邀請時,汪來沒有拒絕。

      而王曉東可能也有著自己的執(zhí)念,11歲那年他的母親因為癌癥不幸過世。“那時候就是沒有藥唄,眼睜睜地看著死了?!痹诤髞淼囊徊考o(jì)錄片里,王曉東帶著一絲哀傷和平靜說了這個故事。

      而澤布替尼確實就像是汪來的孩子,2012年的AACR(美國癌癥研究協(xié)會)大會上,汪來敏銳地發(fā)現(xiàn)了BTK抑制劑上的機會。

      AACR是汪來每年都會去的會議,每次他都抱著看項目和機會的心態(tài)參會。當(dāng)時,后來大名鼎鼎的全球首款BTK抑制劑伊布替尼(Ibrutinib)還在研究階段,汪來覺得,伊布替尼是有弱點的,獵手敏銳地嗅到了機會。

      簡單來說,汪來認為伊布替尼的選擇性與吸收性是兩個有待提高的環(huán)節(jié):而選擇性越高,藥物潛在副作用就越小;吸收性越好,能進入到體內(nèi)的藥物量就會增大,從而能起到更大的療效。

      在汪來的力主下,從美國回來不到兩個月后,百濟神州立項BTK抑制劑,并且提出要做更好的BTK。

      澤布替尼的早期研發(fā)工作則交到了百濟神州高級副總裁王志偉所帶領(lǐng)的化學(xué)團隊手上,他的主要工作地點是百濟神州設(shè)在北京昌平生命科學(xué)園的研發(fā)中心。

      與汪來不同的是,王志偉是歐雷強從保諾科技帶到百濟神州來的,更早之前王志偉曾在諾華等國外藥企做研發(fā)。

      “We are the Champions”是百濟神州的研發(fā)人員們經(jīng)?;ハ嗾{(diào)侃的一句話,意思是“我們都是昌平人”,無論他們此前是在跨國藥企、本土藥企還是CRO公司(負責(zé)接外包單的合同研發(fā)公司),“昌平人”是他們在百濟的共同的新身份。

      立項之初也挑戰(zhàn)過不少外部質(zhì)疑。當(dāng)時,業(yè)界針對伊布替尼的作用機制有很多說法,一些國外重要的研究者認為,伊布替尼因存在多靶點的抑制,它的效果才特別好。但王志偉團隊用小鼠做的預(yù)試驗顯示,伊布替尼不能完全專一地抑制BTK靶點,而它對其他靶點的抑制可能會引起非靶點的毒副作用。擺在百濟神州研發(fā)團隊面前的有兩條路:做一個專一性更好的只抑制BTK靶點的BTK抑制劑,或者跟隨外部說法做一個類似伊布替尼的存在多靶點抑制的產(chǎn)品。

      最終王曉東拍板,百濟選擇了專一性:“我們應(yīng)該相信科學(xué)。”這句話與這個理念為百濟后來帶來了許多預(yù)料之外的幫助。

      早期的化合物篩選中,王志偉和他的團隊利用一項叫作反向篩選(counter-screening)的技術(shù),把通常耗時幾個月的工作被縮短到了以天來計算的長度,但盡管這樣,合成一個化合物,短的藥需要五六步,長的需要十幾步,最終合成出了1.5萬多個化合物。

      在實驗室里,分離萃取化合物的儀器研發(fā)人員們稱為“柱子”,有人形容王志偉是每天“抱著柱子做試驗,跟柱子結(jié)婚了”。

      2012年年底,王志偉和團隊篩選出了只抑制BTK靶點的化合物,這也是百濟神州成立后研發(fā)團隊所做出來的第3111個化合物,因而被命名為BGB-3111,也就是后來的澤布替尼。

      “我可能是最浮夸的,志偉是特別樸實的,內(nèi)心超級強大的人?!蓖魜磉@樣評價這位親密戰(zhàn)友。與汪來的淡定不同,王志偉則坦言自己那幾天等FDA的消息“等得心急了”,而在面對外界時,平常的打扮與樸實的語言讓他滿足了大眾對一名科學(xué)家的一切想象。

      但昌平的天也不總是晴天,很多事是科學(xué)家也無法掌控的,就在BGB-3111做成的前后,百濟神州面臨著被認為是公司歷史上第一次的重大危急時刻。

      2012年底到2013年初,百濟神州出現(xiàn)了資金問題,汪來回憶,最困難時公司賬上只剩下幾十萬元人民幣了,“也就是說,連下個月工資都發(fā)不出來了”。

      歐雷強和其他管理層的選擇是尋求外部合作,計劃把PARP抑制劑BGB-290與RAF抑制劑BGB-283兩個產(chǎn)品的海外權(quán)益賣出去,但是現(xiàn)實又補了一刀。“2012年感恩節(jié)那一天,在談合作的那家跨國藥企告訴我們,BGB-283這個項目他們不想談下去了?!彪m然還可以選擇進行融資,但這顯然是個最后的選擇,回憶起這段往事時汪來語速明顯變快,略顯激動。

      “這個時間點上我不知道為什么,我對公司信心百倍,我覺得我一定能夠把他們拉回來,說服他們這個項目還能繼續(xù)做下去,因為當(dāng)時對方提出的那個點我完全不認同,我們可以說服他,因為他那個點是錯的?!?/p>

      除了歐雷強和王曉東兩位公司創(chuàng)始人外,不少類似汪來這樣的科學(xué)家也走出實驗室去和投資人聊項目。2013年的1月份,歐雷強帶著汪來和另一位百濟神州的元老羅侶松博士去了英國,為了把本來都要談崩的這家跨國藥企“拉回來”,汪來改了40多遍的PPT,“當(dāng)時這可能就是我們公司存亡的關(guān)鍵,但那次真是把我改傷掉了,還落下了個毛病。”

      汪來沒說到底是個什么毛病,但PPT顯然沒有白改,事情發(fā)生了神奇的逆轉(zhuǎn),汪來不僅把這家公司拉了回來,歐雷強還拉來了德國制藥巨頭默克。王志偉形容,百濟神州“幾乎是從一個冰窟窿里又爬上來了,差點被淹死”。

      但汪來并不認為那段日子是個低谷,“很多人講到百濟神州的時候都會講到我們2013年沒錢,但是在2013年沒錢的時候,我對這個公司信心百倍,我不知道為什么,我可能比較‘奇葩’一些?!?/p>

      2015年3月10日,這個日子閆小軍記得特別清楚。那一天,做了20多年藥品注冊的她,第一次要帶著團隊去美國FDA總部面對面開會了,她將第一次與這個星球上最嚴(yán)格的藥品準(zhǔn)入機構(gòu)協(xié)商澤布替尼的上市注冊。

      這是個pre-IND(申報臨床試驗之前)的溝通會,通常多數(shù)是通過電話或書面回復(fù)完成,但FDA難得給了個面對面的機會。

      2015年時,百濟神州在美國還沒有注冊團隊,閆小軍和她的團隊孤零零地在華盛頓反復(fù)針對FDA可能問的問題做著預(yù)演,對申請文件一遍一遍修改,甚至曾經(jīng)把一個PPT改了40版的汪來也受不了,“你自己看吧,我快吐了?!?/p>

      那一次,F(xiàn)DA出來主導(dǎo)會議的主管是一位慈祥的老太太,大概因為材料做得不錯,雙方氣氛友好。閆小軍不太緊張了,隨著臨床試驗的進展與更多的數(shù)據(jù)出爐,雙方的信任也一步步建立起來。

      但FDA的嚴(yán)格也并非徒有虛名,無論是藥學(xué)還是臨床的專題會議,每次開會時間都嚴(yán)格限制在60分鐘,閆小軍和同事每年都要飛上一天多來換60分鐘的溝通時間,而如此短的時間迫使他們必須每次都要提早幾天飛到美國,花大量的時間提前預(yù)演,選好最重要的問題。

      單就澤布替尼究竟是否可以用一期或二期臨床試驗數(shù)據(jù)進行申報這一問題,雙方從2016年就開始討論,雖然FDA一直覺得臨床數(shù)據(jù)不錯,但由于淋巴瘤的患者生存期較長,F(xiàn)DA一直希望用較長時間的隨訪來觀察安全性和有效性數(shù)據(jù)。直到更多更長期的數(shù)據(jù)出爐后,F(xiàn)DA在2018年8月的溝通會最終非常明確地確認,可以使用一個全球一期加中國的二期臨床試驗數(shù)據(jù)作為加速審批的申報依據(jù)。

      主要使用中國臨床試驗數(shù)據(jù)來支持美國注冊上市,這對于FDA來說是極少見的。而在一開始,F(xiàn)DA是拒絕的。而在整個團隊的努力下,澤布替尼曾先后獲得FDA授予的“孤兒藥認定”“快速通道”“突破性療法認定”“優(yōu)先審評”等4項特殊認定,可謂是集齊了FDA對于藥品加速審評的“四大滿貫”,曾備受詬病的中國臨床試驗數(shù)據(jù)也順利通過了FDA的現(xiàn)場核查。

      獲批不到一周,澤布替尼正式開始在美國進行商業(yè)銷售。價格上,澤布替尼也毫不示弱,30天12935美元的售價與伊布替尼相同,它將在大洋彼岸正式向有“上帝的禮物”之稱的伊布替尼發(fā)起挑戰(zhàn)。

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