參芪益肝湯對乙肝肝纖維化患者治療前后肝功能及肝纖維化指標(biāo)的影響及意義

于收 孫延芬 王佳佳

摘要 目的：探討參芪益肝湯治療乙肝肝纖維化的療效，分析治療前后患者肝功能及肝纖維化指標(biāo)的變化及意義。方法：選取2014年3月至2015年12月日照市中醫(yī)醫(yī)院收治的乙肝肝纖維化患者102例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組51例。對照組給予常規(guī)護(hù)肝藥物進(jìn)行治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用參芪益肝湯進(jìn)行治療，1個(gè)療程為3個(gè)月，2組患者均連續(xù)治療2個(gè)療程。統(tǒng)計(jì)2組患者臨床療效，治療前后癥狀及體征改善情況，比較治療前后2組患者超聲影像學(xué)檢測指標(biāo);檢測并比較治療前后2組患者血清肝功能及肝纖維化指標(biāo)的變化。結(jié)果：治療后，觀察組總有效率為84.31%;對照組總有效率為68.63%;觀察組總有效率明顯高于對照組（P<0.05）。與治療前比較，治療后2組患者肝區(qū)脹或痛、疲倦乏力、食欲不振、大便異常及面色晦暗等癥狀、體征患者比例均明顯降低（P<0.05或P<0.01），且觀察組除面色晦暗外，其余癥狀、體征患者比例均顯著低于對照組（P<0.01）;與治療前比較，治療后2組患者門靜脈直徑、脾腫指數(shù)，血清ALT、AST、TBil、HA、PⅢP、LN水平及觀察組Ⅳ-C水平均明顯降低，且觀察組顯著低于對照組（P<0.05或P<0.01），觀察組右肝斜徑明顯減小（P<0.05），而對照組無顯著變化（P>0.05）。結(jié)論：參芪益肝湯可顯著改善乙肝肝纖維化患者肝功能，抑制肝纖維化，明顯改善患者臨床癥狀及體征，療效顯著。

關(guān)鍵詞 乙肝;肝纖維化;參芪益肝湯;肝功能;體征

Abstract Objective：To investigate the therapeutic effects of Shenqi Yigan Decoction on hepatitis B fibrosis，and to analyze the changes and significance of liver function and liver fibrosis indexes before and after treatment.Methods：A total of 102 patients with hepatitis B fibrosis admitted to Rizhao Traditional Chinese Medicine Hospital from March 2014 to December 2015 were randomly divided into a control group（n=51）and an observation group（n=51）.The control group was treated with routine liver-protecting drugs.The observation group was treated with Shenqi Yigan Decoction on the basis of the control group.One course was 3 months，and both groups were treated for 2 consecutive courses.The clinical efficacy，the improvement of symptoms and signs before and after treatment in the 2 groups was counted.The ultrasound imaging indicators of the 2 groups before and after the treatment were compared.The changes of serum liver function and liver fibrosis indexes before and after treatment were compared between the 2 groups.Results：After treatment，the total effective rate in the observation group was 84.31%，and the total effective rate in the control group was 68.63%.The total effective rate in the observation group was significantly higher than that in the control group（P<0.05）.Compared with before treatment，the proportion of patients with symptoms and signs such as liver swelling or pain，fatigue，loss of appetite，abnormal stool and dark complexion in the 2 groups decreased significantly after treatment（P<0.05 or P<0.01），and the proportion of patients with other symptoms and signs in the observation group was significantly lower than that in the control group（P<0.01）.Compared with before treatment，the diameter of portal vein and spleen indices，serum ALT，AST，TBil，HA，PIII P，LN levels in the 2 groups after treatment and IV-C levels in the observation group were significantly decreased than those in the control group，and the observation group was significantly lower than those in the control group（P<0.05 or P<0.01）.The right hepatic oblique diameter in the observation group was significantly reduced（P<0.05），while there was no significant change in the control group（P>0.05）.Conclusion：Shenqi Yigan Decoction can significantly improve liver function，inhibit liver fibrosis and improve clinical symptoms and signs of patients with hepatitis B fibrosis.

Key Words Hepatitis B; Liver fibrosis; Shenqi Yigan Decoction; Liver function; Symptom

中圖分類號：R242;R285.6文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.08.042

慢性乙肝肝纖維化是一種病理過程，是由慢性乙型肝炎病毒長期作用所致的肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生從而引起肝內(nèi)彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)過度沉淀。大多數(shù)慢性肝臟疾病均可出現(xiàn)肝纖維化，肝纖維化過程中可通過細(xì)胞因子的作用加劇機(jī)體炎性反應(yīng)，嚴(yán)重影響肝內(nèi)微循環(huán)，肝纖維化如果進(jìn)一步加劇會促進(jìn)肝硬化的發(fā)生[1-2]。肝纖維化是一個(gè)可逆的過程，如果能在發(fā)病早期及時(shí)阻止肝臟發(fā)生纖維化，便可有效阻止肝硬化的發(fā)生。因此，逆轉(zhuǎn)或阻抑肝纖維化進(jìn)程是治療慢性肝病的關(guān)鍵[3]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝纖維化的主要病因?yàn)楦窝鲎?，參芪益肝湯是一種新型的活血化瘀中藥組方，可明顯減輕乙肝肝硬化患者炎性反應(yīng)及肝纖維化程度[4]。本研究旨在探討參芪益肝湯對乙肝肝纖維化患者的療效，及其對患者肝功能及肝纖維化指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年3月至2015年12月日照市中醫(yī)醫(yī)院收治的乙肝肝纖維化患者102例作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組51例。對照組中男33例，女18例;年齡30～55歲，平均年齡（37.9±6.3）歲;平均病程（11.3±5.6）年。觀察組中男32例，女19例;年齡32～59歲，平均年齡（36.8±6.9）歲;平均病程（10.6±6.0）年。2組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。所有納入患者及家屬均知情同意且本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)分會聯(lián)合修訂的《病毒性肝炎防治方案》[5]中慢性病毒性乙型肝炎的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中氣虛血瘀的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者;超聲檢查顯示肝臟表明不平滑、邊緣變鈍者;肝實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)、增粗，但肝實(shí)質(zhì)尚未出現(xiàn)結(jié)節(jié)性病變者;肝臟及脾臟顯示增大;血清透明質(zhì)酸（HA）、III型前膠原肽（PⅢP）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）及層粘連蛋白（LN）等指標(biāo)中至少2項(xiàng)異?；蚱渲腥我庖豁?xiàng)指標(biāo)高于正常值的2倍以上者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

西藥抗病毒治療或停用未到半年者;近期使用抗焦慮、抗抑郁藥物患者;合并乙醇性或免疫性肝病者;合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

在治療過程中因故中途退出者;治療過程出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)者;依從性差者等。

1.6 治療方法

對照組給予常規(guī)護(hù)肝藥物進(jìn)行治療，包括阿德福韋酯、葡萄酸鈉、護(hù)肝片、維生素C、甘草酸二胺等。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用參芪益肝湯治療。藥方組成：黃芪、太子參、板藍(lán)根各15～25 g，丹參12～20 g，梔子、大黃、五味子、甘草各6～10 g，川樸、陳皮各9～12 g，金銀花20～30 g。以水煎服，每日1劑，分2次服用，3個(gè)月為1個(gè)療程，2組患者均連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.7 觀察指標(biāo)

參照《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[7]統(tǒng)計(jì)患者主要臨床癥狀及體征，主要包括肝區(qū)脹或痛、疲倦乏力、食欲不振、大便異常及面色晦暗等;超聲檢查肝臟回聲，右肝斜徑、門靜脈直徑、脾腫指數(shù)等;采用日立全自動(dòng)生化分析儀檢測并比較2組患者血清谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）及總膽紅素（TBil）等肝功能指標(biāo);采用ELISA法檢測并比較2組患者血清HA、Ⅳ-C、PⅢP及LN等肝纖維化指標(biāo)。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《病毒性肝類防治方案》與《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)擬定。顯效：癥狀及體征基本消失，超聲檢查穩(wěn)定不變或恢復(fù)正常，肝功能、肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)正?；蛟迪陆?0%以上。有效：癥狀及體征有所改善，超聲檢查穩(wěn)定不變，肝功能、肝纖維化血清指標(biāo)原值下降25%以上。無效：未到到上述指標(biāo)。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，其中計(jì)數(shù)資料以（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后2組患者臨床療效比較

治療后，觀察組顯效35例，有效8例，無效8例，總有效率為84.31%;對照組分別為29例、6例和16例，總有效率為68.63%;觀察組總有效率明顯高于對照組（P<0.05）。

2.2 治療前后2組患者癥狀及體征改善情況

治療前2組患者肝區(qū)脹或痛、疲倦乏力、食欲不振、大便異常及面色晦暗等患者比例均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;與治療前比較，治療后2組患者上述各癥狀、體征患者比例均明顯降低（P<0.05或P<0.01），且觀察組肝區(qū)脹或痛、疲倦乏力、食欲不振、大便異?；颊弑壤@著低于對照組（P<0.01）。見表1。

2.2 治療前后2組患者超聲影像學(xué)檢測結(jié)果比較

治療前2組患者右肝斜徑、門靜脈直徑及脾腫指數(shù)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;與治療前比較，治療后2組患者門靜脈直徑及脾腫指數(shù)均明顯減小，且觀察組顯著低于對照組（P<0.05或P<0.01），觀察組右肝斜徑明顯減?。≒<0.05），而對照組無顯著變化（P>0.05）。見表2。

2.3 治療前后2組患者肝功能指標(biāo)比較

治療前2組患者血清ALT、AST及TBil水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;與治療前比較，治療后2組患者ALT、AST及TBil水平均明顯降低，且觀察組顯著低于對照組（P<0.01）。見表3。

2.4 治療前后2組患者肝纖維化指標(biāo)比較

治療前2組患者血清HA、Ⅳ-C、PⅢP及LN水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;與治療前比較，治療后2組患者HA、PⅢP、LN水平及觀察組Ⅳ-C水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組（P<0.05或P<0.01）。見表4。

3 討論

肝纖維化是一個(gè)病理生理過程，是指由各種致病因子所致肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生。任何肝臟損傷在肝臟修復(fù)愈合的過程中都有肝纖維化的過程，如果損傷因素長期不能去除，纖維化的過程長期持續(xù)就會發(fā)展成肝硬化。因此它不是一個(gè)獨(dú)立的疾病。肝纖維化的病因有很多，在臨床上多見有病毒性肝炎、乙醇肝、脂肪肝、自身免疫性疾病等。乙肝肝纖維化就是由慢性乙型肝炎演變而來的，肝纖維化如果經(jīng)久不愈，會進(jìn)一步導(dǎo)致肝硬化的發(fā)生，甚至是肝癌發(fā)生的始動(dòng)因素，因此目前抑制肝纖維化的發(fā)生成為了控制肝硬化進(jìn)展的重點(diǎn)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝纖維化正虛邪實(shí)、虛實(shí)挾雜，多由濕熱邪毒侵及肝脾，肝郁氣滯、肝血瘀阻、脾虛濕濁、痰結(jié)而致，所以應(yīng)以活血化瘀、扶正祛邪為主要治療原則，輔以化痰理氣，解毒通絡(luò)貫穿治療的始終[8]。據(jù)報(bào)道，參芪益肝湯是治療乙肝肝纖維化的代表方劑之一，不僅可以減少肝細(xì)胞壞死，還具有促進(jìn)肝細(xì)胞再生的能力，抑制炎性反應(yīng)發(fā)生并減少膠原的合成[9]。

參芪益肝湯方中黃芪味甘性溫，為補(bǔ)藥之長，可補(bǔ)氣生血、達(dá)邪托毒;太子參可益氣健脾補(bǔ)陰;丹參可活血化瘀;梔子、大黃善利膽退黃;川樸味苦辛、性溫，結(jié)合合陳皮具有理氣健脾燥濕的作用;甘草可清熱解毒，并著重強(qiáng)調(diào)補(bǔ)益脾氣，恢復(fù)氣血生化之源;祛邪注重通利肝經(jīng)絡(luò)脈，祛瘀化痰解毒清除肝絡(luò)中瘀滯[4]。本研究中治療后2組患者肝區(qū)脹或痛、疲倦乏力、食欲不振、大便異常及面色晦暗等癥狀、體征患者比例均較治療前明顯降低，且觀察組除面色晦暗外，其余癥狀、體征患者比例均顯著低于對照組，與齊京等[10]研究結(jié)果相似。肝纖維化患者通常表現(xiàn)出門靜脈內(nèi)徑增寬、血流速度減慢而血流量增加，參芪益肝湯對乙肝肝纖維化患者的肝纖維化形態(tài)學(xué)也有一定的改善作用，結(jié)果顯示，治療后2組患者門靜脈直徑及脾腫指數(shù)均明顯減小，且觀察組顯著低于對照組，觀察組右肝斜徑明顯減小，而對照組無顯著變化。提示參芪益肝湯可明顯減小肝門靜脈主干直徑和脾腫指數(shù)，緩解肝纖維化活躍狀態(tài)，減輕肝纖維化嚴(yán)重程度，與陳平[11]研究結(jié)果相似。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，參芪益肝湯中黃芪具有增強(qiáng)免疫功能的作用[12]。本研究中治療后2組患者ALT、AST及TBil水平均較治療前明顯降低，且觀察組顯著低于對照組，提示參芪益肝湯可明顯改善乙肝肝纖維化患者肝功能。細(xì)胞外基質(zhì)由膠原蛋白、糖蛋白及蛋白多糖等組成，主要包括HA、Ⅳ-C、PⅢP及LC等，與腫瘤的生長、浸潤、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，也是臨床較為常見且最常用的進(jìn)行纖維化評估的生化指標(biāo)，可有效反映機(jī)體肝臟受損情況。肝病患者HA、Ⅳ-C、PⅢP及LC水平均有明顯的上升趨勢，其水平的波動(dòng)可間接反映患者肝臟病灶的恢復(fù)狀況[13-14]。本研究中治療后2組患者HA、PⅢP、LN水平及觀察組Ⅳ-C水平均較治療前顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，提示參芪益肝湯可明顯降低乙肝肝纖維化患者血清肝纖維化指標(biāo)水平，明顯抑制肝纖維化進(jìn)展。

綜上所述，參芪益肝湯可顯著改善乙肝肝纖維化的臨床癥狀、體征，減小患者門靜脈直徑及脾腫指數(shù)，在一定程度上改善患者肝功能，并可明顯抑制肝纖維化，阻礙疾病進(jìn)展，療效顯著，值得臨床上進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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（2019-02-26收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）