于春萍 李若飛 蘭丁璇
【摘 要】本文通過從氧化應(yīng)激的相關(guān)概念及其作用、糖尿病氧化應(yīng)激的產(chǎn)生及其作用、氧化應(yīng)激對糖尿病及其并發(fā)癥的作用探討氧化應(yīng)激與糖尿病及其并發(fā)癥的關(guān)系,得出在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展過程中會產(chǎn)生氧化應(yīng)激,同時氧化應(yīng)激可誘導(dǎo)和加重糖尿病和糖尿病并發(fā)癥。因此兩者為相互誘導(dǎo),相互影響的關(guān)系,思考在藥物研發(fā)的過程中是否可以通過改善氧化應(yīng)激對糖尿病進(jìn)行預(yù)防及治療。
【關(guān)鍵詞】氧化應(yīng)激;糖尿病;糖尿病并發(fā)癥
糖尿病是臨床上常見的代謝疾病,以高糖為主要表現(xiàn)且在長期高糖狀態(tài)下易引發(fā)多種并發(fā)癥如:糖尿病腎病、糖尿病心肌病、糖尿病眼病、糖尿病神經(jīng)病變等[1]。研究表明糖尿病患者的生活質(zhì)量明顯下降,并且給社會和醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。但目前為止糖尿病的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確,可能與諸多通路和眾多生理功能的改變有關(guān)。很多實驗表明,糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展與氧化應(yīng)激有重大關(guān)系。本文探討了糖尿病氧化應(yīng)激的產(chǎn)生及其作用和氧化應(yīng)激對糖尿病及其并發(fā)癥的作用還闡述氧化應(yīng)激與糖尿病及其并發(fā)癥之間相互誘導(dǎo),相互影響的關(guān)系,希望為糖尿病的預(yù)防和治療提供思路。
1 氧化應(yīng)激的定義及其作用
氧化應(yīng)激是指機(jī)體在受到威脅時如:物理損傷、化學(xué)刺激等導(dǎo)致體內(nèi)的自由基(氧自由基和氮自由基)大量增多,破壞了原有的抗氧化防御體系與自由基之間的平衡,進(jìn)而導(dǎo)致一系列的細(xì)胞及組織損傷。
在氧化系統(tǒng)中,常見的自由基有超氧陰離子(O2-)、一氧化氮(NO.)、羥自由基(OH.)、過氧化氫(H2O2)等??寡趸到y(tǒng)的其只要作用的包括兩類物質(zhì),其一是酶促類物質(zhì):過氧化氫酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)等;其二是非酶促類物質(zhì):維生素C、維生素E、谷胱甘肽(GSH)、α-硫辛酸(LA)、褪黑素(melatonin,MLT)等。氧化應(yīng)激可以導(dǎo)致機(jī)體的生物膜、蛋白質(zhì)、DNA等多種物質(zhì)損傷,并影響諸多信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)。
2 糖尿病氧化應(yīng)激的產(chǎn)生及其作用
2.1 葡萄糖自氧化
在長期的高血糖狀態(tài)下,發(fā)生自身氧化,在生成烯二醇和二羥基化合物的同時產(chǎn)生大量的活性氧。
2.2 蛋白質(zhì)糖基化
在長期高血糖的情況下,體內(nèi)的各種蛋白質(zhì)可以通過非酶促反應(yīng)與葡萄糖或其他的還原性單糖結(jié)合,生成穩(wěn)定的晚期糖基化終產(chǎn)物(AGE)。AGE與細(xì)胞表面的AGE受體(RAGE)結(jié)合可產(chǎn)生大量的活性氧。其中最為重要的途徑是迅速活化NADPH氧化酶,致使還原型NADPH減少,氧化型NADPH增多,進(jìn)而導(dǎo)致活性氧增多[2]。
2.3 多元醇通路激活
在長期高血糖時,葡萄糖的另一條代謝途徑——多元醇代謝通路激活。再此條途徑中,葡萄糖的主要代謝產(chǎn)物為山梨醇和果糖,并消耗大量的還原型NADPH,降低NADPH/NADP+的比例,增加NADH/NAD+比例使機(jī)體清除自由基的能力減弱,導(dǎo)致大量的活性氧蓄積。
2.4 蛋白激酶C的活化
高血糖可以增加二酯酰甘油生成,進(jìn)而激活蛋白激酶C,活化的蛋白酶C可以進(jìn)一步激活NADPH氧化酶,致使還原型NADPH減少,氧化型NADPH增多,產(chǎn)生與蛋白質(zhì)糖基化相同的增多活性氧的結(jié)果。
2.5 抗氧化系統(tǒng)清除能力減弱
在抗氧化系統(tǒng)中,酶促類物質(zhì)的本質(zhì)是蛋白質(zhì),長期的高血糖引發(fā)蛋白質(zhì)糖基化,即抗氧化系統(tǒng)中的酶促類物質(zhì)發(fā)揮的清除自由基的能力減弱,致使自由基的蓄積;同時,糖代謝紊亂使非酶促類物質(zhì)維生素C、維生素E、GSH等的數(shù)量下降,抗氧化能力降低,自由基的清除能力減小。
3 氧化應(yīng)激對糖尿病及其并發(fā)癥的作用
3.1 損傷胰島β細(xì)胞
當(dāng)機(jī)體的抗氧化能力較低時,體內(nèi)存在的大量的自由基可以對細(xì)胞膜進(jìn)行脂質(zhì)過氧化直接損傷胰島β細(xì)胞。次外,自由基可以損傷細(xì)胞核,降低胰腺十二指腸同源異性盒 PDX- 1(胰腺 十二指腸同源盒 )基因的表達(dá)以及與 DNA ( 脫氧核糖核酸)的結(jié)合活性,并降低胰島素基因啟動子的活性,使胰島素在合成的過程中在mRNA的合成過程受阻,導(dǎo)致胰島素的合成減少。同時的大量蓄積可以直接損傷線粒體,導(dǎo)致能量的產(chǎn)生減少,是胰島素的合成受阻。自由基的代謝產(chǎn)物可通過誘變DNA,脂質(zhì)過氧化損傷胰島β細(xì)胞的細(xì)胞膜損傷胰島β細(xì)胞。
3.2 降低外周組織對胰島素的敏感性
自由基在體內(nèi)可以激活對于氧化還原敏感性的通路,其中絲氨酸/蘇氨酸激酶信號最為敏感。組織細(xì)胞的胰島素受體和胰島素受體底物在自由基的刺激下發(fā)生絲氨酸/蘇氨酸位點的磷酸化。絲氨酸/蘇氨酸位點的磷酸化降低了胰島素刺激后產(chǎn)生的酪氨酸位點的磷酸化,從而導(dǎo)致外周組織細(xì)胞對胰島素的敏感性降低。同時,氧化應(yīng)激還可以通過減少葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GluT-4)的表達(dá),導(dǎo)致胰島素抵抗的產(chǎn)生。
3.3 氧化應(yīng)激對糖尿病并發(fā)癥的影響
(1)氧化應(yīng)激與糖尿病腎病
高糖狀態(tài)下,通過上述多種機(jī)制造成機(jī)體內(nèi)大量的自由基堆積?;钚匝蹩梢栽斐赡I小球基底膜和腎小球血管內(nèi)壁細(xì)胞脂質(zhì)過氧化,導(dǎo)致腎小球和血管的通透性增加,血管內(nèi)血漿蛋白可以透過血管并沉積于基底膜,導(dǎo)致基底膜增厚。另外,活性氧可以導(dǎo)致一系列的炎癥反應(yīng)進(jìn)一步損傷腎臟細(xì)胞。
(2)氧化應(yīng)激與糖尿病心肌病
高糖導(dǎo)致蛋白質(zhì)發(fā)生非酶促糖基化反應(yīng),在細(xì)胞表面存在多種起信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用的蛋白質(zhì),高糖常對其造成損傷。在心肌細(xì)胞膜表面存在著重要的鈣離子通道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,鈣離子通道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白失去活性后,嚴(yán)重影響了心肌細(xì)胞的起搏運(yùn)動。
其他的糖尿病并發(fā)癥與氧化應(yīng)激均存在著十分重要的關(guān)系。
氧化應(yīng)激在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展以及并發(fā)癥的產(chǎn)生過程均存在著較大的影響,改善氧化應(yīng)激是糖尿病的預(yù)防及治療的有效手段。本文敘述了氧化應(yīng)激的相關(guān)概念及其作用、糖尿病氧化應(yīng)激的產(chǎn)生及其作用、氧化應(yīng)激對糖尿病及其并發(fā)癥的作用,希望為糖尿病的治療及預(yù)防提供新的策略。
參考文獻(xiàn)
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