張貽強 祝星宇 王艷宏 崔明宇 關楓

摘 要 目的：綜述天然藥物基于核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）信號通路抗類風濕性關節(jié)炎的機制，為抗類風濕性關節(jié)炎的新藥研發(fā)提供參考。方法：以“NF-κB”“天然藥物”“中藥”“民族藥”“類風濕性關節(jié)炎”“Natural medicine”“Traditional Chinese medicine”“Ethnomedicine”“Rheumatoid arthritis”等為關鍵詞，組合查詢2013年1月-2018年11月中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Elservier等數(shù)據(jù)庫中的相關文獻，從組方制劑、單味藥材提取物、中藥活性成分三個方面總結天然藥物基于NF-κB信號通路抗類風濕性關節(jié)炎的實驗研究進展。結果與結論：共檢索到相關文獻645篇，其中有效文獻54篇。組方制劑如雙藤痹痛酊、仙方活命飲、二妙散、桂枝芍藥知母湯、龍鉆通痹方、金烏健骨湯，單味藥材如龍須藤、類葉牡丹、黑骨藤、天麻，中藥活性成分如雷公藤紅素、青藤堿、姜黃素、黃芩苷、芍藥苷等均能通過抑制NF-κB信號通路中相關蛋白[如NF-κB蛋白、NF-κB抑制蛋白（IκB）]和酶[如IκB激酶（IKK）]的表達，阻斷NF-κB信號通路的激活，從而抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1β（IL-1β）、IL-6等多種促炎細胞因子的生成，改善炎癥反應，進而抑制類風濕性關節(jié)炎的病理變化。由于天然藥物成分復雜，其藥理活性一般是多種活性成分協(xié)同作用的結果，建議在后續(xù)的研究中，應進一步通過實驗明確天然藥物基于NF-κB信號通路抗類風濕性關節(jié)炎的作用機制及藥效基礎，為研發(fā)抗類風濕性關節(jié)炎新型藥物提供新的思路與實驗依據(jù)。

關鍵詞 類風濕性關節(jié)炎；天然藥物；核轉(zhuǎn)錄因子κB信號通路；組方制劑；單味藥材；中藥活性成分；作用機制

類風濕性關節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是風濕免疫性疾病中的第一大類疾病，全球發(fā)病率約為0.5%～1%，以慢性、持續(xù)性關節(jié)滑膜炎為主要病理特征，表現(xiàn)為滑膜增生、關節(jié)破壞、畸形甚至功能喪失，并伴有關節(jié)外多系統(tǒng)受累的癥狀[1-2]。RA病程遷延，極易導致關節(jié)畸變，且致殘率極高，發(fā)病機制尚不明確。目前相關研究發(fā)現(xiàn)，RA的發(fā)生與免疫、遺傳、環(huán)境等多種因素有關[2]，主要采用非甾體類抗炎藥、選擇性環(huán)氧合酶2（COX-2）抑制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑進行治療，但是此類藥物在使用中均存在不足，如易產(chǎn)生胃腸道刺激作用，長期使用對神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)的毒副作用較大[3]。

近年來，由于核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）在RA發(fā)病過程中的重要調(diào)節(jié)作用，使其成為治療RA的重要靶點之一，通過干預NF-κB信號通路也成為治療RA的熱點研究領域[1]。天然藥物在防治RA方面具有顯著的療效，并且具有毒副作用小、不易產(chǎn)生耐藥性的獨特優(yōu)勢。因此，筆者以“NF-κB”“天然藥物”“中藥”“民族藥”“類風濕性關節(jié)炎”“Natural medicine”“Traditional Chinese medicine”“Ethnomedicine”“Rheumatoid arthritis”等為關鍵詞，組合查詢中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Elservier等數(shù)據(jù)庫中2013年1月-2018年11月的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻645篇，其中有效文獻54篇?，F(xiàn)對NF-κB信號通路在治療RA中的關鍵作用進行綜述，并從組方制劑、單味藥材提取物及活性成分3個方面總結天然藥物基于NF-κB信號通路抗RA的實驗研究進展，以期為抗RA的新藥研發(fā)提供參考。

1 NF-κB信號通路在抗RA中的關鍵作用

NF-κB是由兩種Rel家族蛋白構成的二聚體蛋白質(zhì)，廣泛存在于各類細胞的細胞質(zhì)中，參與調(diào)節(jié)細胞增殖分化、免疫應答等多種生理過程中相關基因的轉(zhuǎn)錄和表達，是人體內(nèi)一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子[1]。NF-κB信號通路由NF-κB、NF-κB抑制蛋白（Inhibitor of NF-κB， IκB）和IκB激酶（IκB kinases，IKK）共同組成。靜息狀態(tài)下，NF-κB二聚體與IκB結合以無活性的形式存在。當細胞受到刺激時，IKK被激活，促使IκB發(fā)生磷酸化、泛素化，最后被蛋白酶降解，使NF-κB二聚體游離，進入細胞核與目的基因結合發(fā)揮興奮或抑制作用[4]。

相關研究表明，RA的發(fā)生與NF-κB功能失調(diào)密切相關，在RA患者病變滑膜組織中NF-κB的表達水平顯著升高。高度活化的NF-κB可誘導腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1β（IL-1β）、IL-6等多種促炎細胞因子的生成，加速病情進展。促炎細胞因子的上調(diào)又可通過正反饋作用調(diào)節(jié)NF-κB的活化，形成惡性循環(huán)，加重RA病情的發(fā)展[5-6]。

此外，NF-κB可通過促進血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、IL-8、單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）等促血管生成因子的產(chǎn)生，促進病理性血管生成，維持炎癥反應；通過上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶3（MMP-3）、MMP-9的表達，導致關節(jié)滑膜、軟骨破壞和骨侵蝕[6]。因此，NF-κB的表達水平對于評估RA病情變化具有一定的指導意義，以NF-κB信號通路中相關蛋白或酶為靶點來干預NF-κB的活化為抗RA藥物的研究提供了新的思路。

2 天然藥物基于NF-κB信號通路的抗RA研究

2.1 組方制劑基于NF-κB信號通路抗RA

2.1.1 雙藤痹痛酊 雙藤痹痛酊由雷公藤、青風藤、穿山龍和甘草組成，相關研究發(fā)現(xiàn)，其能改善膠原誘導性關節(jié)炎（CIA）模型動物滑膜增生、炎性細胞浸潤、軟骨損傷、骨侵蝕和足腫脹等炎癥反應，抑制病理性血管的生成，下調(diào)滑膜組織中IKK、磷酸化IκB（p-IκB）、Toll樣受體4（TLR4）、髓樣分化因子88（MyD88）、NF-κB mRNA和蛋白的表達，并降低血清和滑膜組織中TNF-α、IL-6、IL-8的含量[7]。在其基礎上開發(fā)的新型外用制劑雙藤痹痛凝膠除了可對上述細胞因子的含量和相關蛋白的表達產(chǎn)生影響外，還可通過升高外周血中CD4+、CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T（Treg）細胞的表達水平，使CIA模型動物恢復免疫耐受[8]。由此可知，該方可能通過調(diào)控TLR4/NF-κB信號通路的轉(zhuǎn)導及相關因子的水平，影響調(diào)節(jié)性T細胞的數(shù)量，發(fā)揮治療RA作用。

2.1.2 仙方活命飲 仙方活命飲出自《校注婦人良方》，由白芷、貝母、防風等13味藥材組成，具有清熱解毒、消腫潰堅、活血止痛的功效[9]。相關研究發(fā)現(xiàn)，CIA模型大鼠血清中IL-1β、IL-6、TNF-α和γ-干擾素（IFN-γ）的水平顯著提高，仙方活命飲可顯著抑制上述細胞因子的生成，并可降低其誘導的IKKα/β、NF-κB p50亞基（NF-κB p50）、蛋白酪氨酸激酶1（JAK1）和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）蛋白的表達，減少滑膜細胞浸潤[10]。由此可知，仙方活命飲可能通過抑制促炎細胞因子的生成阻斷NF-κB信號通路和JAK/STAT信號通路的活化，從而治療RA。此外，仙方活命飲還可通過下調(diào)CD3+ T細胞和CD3-CD19+ B細胞的增殖分化，維持淋巴細胞免疫平衡，抑制淋巴細胞產(chǎn)生促炎細胞因子，進一步抑制RA的病理變化[10]。

2.1.3 桂枝芍藥知母湯 桂枝芍藥知母湯始載于《金匱要略》，由桂枝、芍藥、甘草、麻黃等組成。Kim DH等[11]研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB通路可能參與調(diào)控炎癥反應中一氧化氮合酶（iNOS）和COX-2的表達。曲道煒[12]研究發(fā)現(xiàn)，桂枝芍藥知母湯能夠通過抑制佐劑誘導性關節(jié)炎（AA）模型動物NF- κB p65和VEGF的表達，減少COX-2、iNOS、TNF-α蛋白的表達，同時下調(diào)TNF-α、IL-1β在外周血和足跖軟組織血中的水平，上調(diào)IL-10的水平，從而起到抗RA的作用。

2.1.4 龍鉆通痹方 龍鉆通痹方由龍須藤、青風藤、雞血藤等8味藥組成，是壯醫(yī)治療活動期RA的經(jīng)驗方劑。相關研究發(fā)現(xiàn)，龍鉆通痹方能夠降低AA模型動物滑膜組織中NF-κB受體活化因子（RANK）、NF-κB受體活化因子配體（RANKL）、NF-κB mRNA和蛋白的表達水平，減少大鼠血清中IL-1β、TNF-α的含量，改善大鼠關節(jié)腫脹和炎癥反應，并能通過降低血清中輔助性T細胞17（Th17）的表達而提高Treg細胞的表達水平，促進細胞免疫平衡[13]。基于TLR4/NF-κB通路對龍鉆通痹方的作用機制研究結果顯示，該方能夠降低RA模型動物滑膜組織中TLR4和MYD88 mRNA和蛋白的表達，降低血清中IL-6的水平，減輕大鼠關節(jié)腫脹度[14]。此外，龍鉆通痹方還能通過降低血清中IFN-γ、MMP-13的含量，升高IL-4及IL-10的水平，降低凋亡相關因子（Fas）配體（FasL）的表達，升高Fas的表達對RA的病情進行控制與治療[15-18]。

2.1.5 金烏健骨湯 苗藥金烏健骨湯由狗脊、烏梢蛇、千年健等組成。體外培養(yǎng)RA患者成纖維滑膜細胞（FLS）發(fā)現(xiàn)，隨著金烏健骨湯濃度的升高，細胞凋亡率明顯升高，且細胞中IKK-α，IKK-β及NF-κB p65的表達水平明顯降低[19]。由此可知金烏健骨湯可能通過誘導FLS凋亡、下調(diào)IKK-α、IKK-β及NF-κB p65的表達水平，從而阻斷NF-κB信號通路的轉(zhuǎn)導，減慢RA病情的進展。

2.1.6 二妙散 二妙散源自《丹溪心法》，由黃柏、蒼術組成。相關研究發(fā)現(xiàn)，二妙散能夠抑制脂多糖（LPS）誘導的RAW264.7巨噬細胞中一氧化氮（NO）的產(chǎn)生，減少TNF-α、IL-1β和MCP-1的生成；還可抑制誘導型iNOS的表達和絲裂原活化蛋白激酶p38的磷酸化，顯著降低 IκB-α的含量，降低NF-κB p65磷酸化水平，抑制NF-κB的DNA結合活性[20]。由此可知，二妙散能夠通過抑制NF-κB通路阻礙炎癥介質(zhì)的生成，起到抗RA的作用。

2.2 單味藥材提取物基于NF-κB信號通路的抗RA研究

2.2.1 龍須藤提取物 龍須藤[Bauhinia championii （Benth.）Benth]為豆科羊蹄甲屬植物，其味甘微苦、性平，具有祛風除濕、活血行氣、補脾健胃的功效[21-22]。相關研究發(fā)現(xiàn)，龍須藤乙酸乙酯部位和正丁醇部位均能夠通過抑制TNF-α、IL-1β的表達改善RA模型動物滑膜組織的病理學變化[23]。另有研究發(fā)現(xiàn)，125 mg/kg和500 mg/kg龍須藤乙酸乙酯部位能夠降低CIA模型動物滑膜組織中IL-6、IL-8、TNF-α mRNA和蛋白的表達，抑制滑膜組織增生和軟骨侵蝕破壞，降低關節(jié)炎指數(shù)[24]。相關研究發(fā)現(xiàn)，龍須藤乙酸乙酯提取物能夠下調(diào)NF-κB p65、IκB、p-IκB、IKK-β的表達水平并抑制其mRNA的表達[25]。Western blot及實時熒光定量聚合酶鏈式反應（RT-PCR）結果顯示，TLR4、MyD88 mRNA和蛋白的表達也受到抑制[26]。由此可知，龍須藤乙酸乙酯部位可能通過調(diào)控TLR4/NF-κB信號通路，起到抗RA的作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，龍須藤黃酮總提物能夠顯著下調(diào)AA動物血清中IL-1β、IL-6和TNF-α水平，抑制大鼠繼發(fā)性足腫脹，提示龍須藤總黃酮可能是其發(fā)揮抗RA的物質(zhì)基礎[27]。

2.2.2 類葉牡丹提取物 類葉牡丹（Caulopyhllumrobustum Maxim.）為小檗科紅毛七屬植物，其味苦辛、性溫，具有祛風除濕、活血通絡的功效[28]。類葉牡丹70%乙醇提取物作用于LPS誘導的RAW264.7巨噬細胞，能夠減少NO的產(chǎn)生，降低TNF-α、IL-1β、IL-6的表達，且抑制作用與給藥劑量存在一定的相關性；能降低CIA模型動物血清中IL-1β、IL-6、TNF-α和前列腺素E2（PGE2）的水平，下調(diào)病變組織中NF-κB蛋白的表達，從而緩解炎癥引起的大鼠足腫脹和炎癥細胞增多的情況[29]。呂春艷等[30]研究發(fā)現(xiàn)，類葉牡丹總皂苷和總生物堿提取物均能降低CIA大鼠的關節(jié)炎指數(shù)，下調(diào)血清中炎癥因子TNF-α、IL-6的水平，減少NF-κB p65和B淋巴細胞瘤 2/Bax（Bcl-2/Bax）蛋白的表達，且這2種提取物配伍后的藥理活性優(yōu)于單獨使用某一種組分，能夠顯著緩解RA的炎癥狀態(tài)。

2.2.3 黑骨藤提取物 黑骨藤（Periploca forrestii Schltr.）為蘿藦科杠柳屬植物，具有活血化瘀、祛風除濕的功效[31]。相關研究表明，黑骨藤水溶性成分能夠通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子激活激酶1（TAK-1）和轉(zhuǎn)化生長因子β活化激酶結合蛋白1（TAB-1）的表達，降低NF-κB p65蛋白的表達水平，并能調(diào)節(jié)CIA模型動物血清中MCP-1、趨化因子1（CXCL-1）的水平，進而對RA引起的炎性反應產(chǎn)生抑制作用[31]。Bao C等[32]研究發(fā)現(xiàn)，50 mg/kg黑骨藤總皂苷提取物能夠改善CIA小鼠關節(jié)的炎癥反應，通過抑制IκBα磷酸化阻斷NF-κB的磷酸化，降低原癌基因蛋白（c-FOS）的活性，并下調(diào)破骨細胞中TLR4、STAT3和MMP-9的表達，從而抑制RA造成的滑膜增生和炎癥細胞浸潤。另有研究發(fā)現(xiàn)，黑骨藤總皂苷提取物能夠影響NF-κB信號通路中MYD88、IKK-α、IκB-α蛋白的表達發(fā)揮抗RA的作用[33]。

2.2.4 天麻提取物 天麻（Gastrodiaelalta Bl.）為蘭科天麻屬草本植物，其味甘、平，具有消癰腫、助陽氣、息風、定驚的功效[34]。相關研究發(fā)現(xiàn)，天麻總提物能下調(diào)TNF-α誘導的RA-FLS細胞中IL-6和IL-8的水平，下調(diào)MMP-3和MMP-13的表達，并對RA-FLS細胞中p-p65的表達和IκB的降解也有抑制作用，表明天麻能夠通過抑制RA-FLS中NF-κB信號通路的傳導發(fā)揮抗RA的作用[35]。

此外，對單味藥材提取物的深入研究發(fā)現(xiàn)，赤雹根[36]、飛龍掌血[37]、蟬翼藤[38]等的提取物對NF-κB p65蛋白的表達和轉(zhuǎn)運均有影響，但其是否對NF-κB信號通路產(chǎn)生抑制作用仍有待進一步研究。

2.3 活性成分基于NF-κB信號通路的抗RA研究

2.3.1 青藤堿 青藤堿（Sinomenine）是青風藤中的一種生物堿類成分。相關研究發(fā)現(xiàn)，青藤堿對CIA模型小鼠的關節(jié)腫脹具有良好的改善作用，能降低動物血清中TNF-α、IL-17的水平，對小鼠滑膜組織中TLR4、MyD88、NF-κB mRNA及蛋白的表達亦有下調(diào)作用[39]。Yao RB等[40]采用青藤堿干預LPS誘導的RA患者外周血單核細胞，發(fā)現(xiàn)細胞中TLR4、MyD88及NF-κB mRNA及蛋白的表達明顯降低，且1 000 μmol/L青藤堿的作用與TLR4抑制劑TAK-242相似。

2.3.2 姜黃素 姜黃素（Curcumin）是從姜黃中提取出的一種色素。邱艷等[41]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠通過調(diào)控RANKL和滑膜骨保護素（OPG）的比值，改善AA模型動物關節(jié)滑膜的病理學損傷。相關研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠抑制RA患者外周血單核細胞破骨細胞形成的能力，并能抑制RANK、活化T細胞核因子1（NFATc1）的表達；其作用機制可能與抑制IκBα的磷酸化，減少NF-κB p65的核移位，進而抑制NF-κB的活化有關[42-43]。

2.3.3 黃芩苷 黃芩苷（Baicalin）是黃芩的活性成分，屬于黃酮類化合物。Wang HZ等[44]研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)腹腔注射黃芩苷（50、100、200 mg/kg）30 d能保護CIA模型大鼠足跖免受炎癥的損傷，減少大鼠滑膜組織中TNF-α和IL-1β的分泌，上調(diào)去乙?；福⊿irt-1，可抑制NF-κB mRNA的表達）水平，抑制NF-κB p65蛋白的表達、磷酸化和乙?；＿M一步的研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷對滑膜細胞中磷酸化NF-κB（Ser536）和乙?；疦F-κB（Lys310）蛋白的表達水平也有抑制作用，說明黃芩苷可能是通過抑制NF-κB信號通路的活化發(fā)揮抗RA的作用[45]。白琳等[46]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷能下調(diào)CIA模型大鼠滑膜組織中TLR2、MyD88及NF-κB p65的表達，提示黃芩苷抗RA的作用可能也與抑制TLR2/NF-κB通路有關。

2.3.4 芍藥苷 芍藥苷（Paeoniflorin）是白芍的主要有效成分之一，屬于單萜苷類化合物。Lai X等[47]研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷能抑制TNF-α誘導的小鼠成纖維細胞L929的生長，Western blot結果表明，芍藥苷能夠抑制NF-κB的活化，并且具有顯著的劑量依賴性；表明芍藥苷可能通過抑制TNF-α的作用，調(diào)節(jié)NF-κB的活化發(fā)揮抗RA的作用。相關研究發(fā)現(xiàn)，芍藥苷能減弱CIA模型動物滑膜組織中卷曲蛋白激酶（ROCK）的活性，抑制磷酸化肌球蛋白輕鏈磷酸酶靶亞基1（p-MYPT1）及p-NF-κB p65的表達，從而阻斷NF-κB發(fā)生核移位，提示芍藥苷可能通過抑制ROCK/NF-κB信號通路信號轉(zhuǎn)導，從而減少RA引起的滑膜增生和軟骨損傷[48]。

2.3.5 鼠尾草酸 鼠尾草酸（Carnosic acid）是從迷迭香中分離得到的多酚類化合物。相關研究發(fā)現(xiàn)，鼠尾草酸能夠改善雞Ⅱ型膠原誘導的自發(fā)性糖尿病小鼠的急性RA癥狀，顯著減少IL-17、RANKL和MIP-1的表達，使RANKL和巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）誘導的p38 MAPK信號通路失活，抑制NF-κB的磷酸化，從而下調(diào)促炎細胞因子的表達，發(fā)揮對關節(jié)損傷的保護作用[49-50]。

2.3.6 雷公藤紅素 雷公藤紅素（Celastrol）是雷公藤的主要活性成分之一，屬于三萜類化合物。相關研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素能通過抑制IKK的活性下調(diào)IκB的磷酸化，從而抑制NF-κB的激活，最終影響其調(diào)控的相關基因的轉(zhuǎn)錄和表達[51-53]。Fang Z等[54]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素能夠抑制RA-FLS細胞增殖，并能以劑量依賴的方式減少IL-6、IL-8和MCP-1的分泌，還能夠抑制受NF- κB通路調(diào)控的趨化因子CCL2和趨化因子CXCL12的釋放。

3 討論

3.1 基于NF-κB信號通路抗RA的作用機制

NF-κB信號通路在多種免疫疾病發(fā)生發(fā)展的多個環(huán)節(jié)中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，其中NF-κB是該通路中重要的炎癥反應調(diào)控因子。通過抑制IκB的磷酸化及泛素化，調(diào)節(jié)促炎因子和抑炎因子的水平，影響與其相關的mRNA和蛋白的表達，可以阻斷NF-κB信號通路的激活，阻礙炎癥反應的發(fā)展。因此，以NF-κB信號通路中相關酶或蛋白為靶點是研究RA等多種疾病的發(fā)病機制、尋找抗RA藥物的新方向。

3.2 天然藥物基于NF-κB信號通路抗RA的發(fā)展前景

對天然藥物的組方制劑、單味藥材提取物和活性成分進行總結，不難發(fā)現(xiàn)天然藥物可通過抑制NF-κB的活性，阻礙NF-κB信號通路的傳導，對RA發(fā)病的多個途徑、多個環(huán)節(jié)、多個靶點發(fā)揮治療作用。針對天然藥物基于NF-κB信號通路治療RA的研究現(xiàn)狀，筆者提出以下幾點新思路：（1）對于已明確作用機制和療效的天然藥物，可在臨床實踐中依據(jù)辨證論治的理論進行篩選優(yōu)化，使其在RA的不同發(fā)病期得到合理的選擇和使用；（2）重視天然藥物活性成分間的協(xié)同作用，研究開發(fā)安全高效的新型抗RA復方制劑。

3.3 開發(fā)抗RA天然藥物新藥仍需解決的問題

由于中藥活性成分復雜，其藥理活性一般是多種活性成分協(xié)同作用的結果，目前臨床常用的抗RA中藥制劑仍以中醫(yī)辨證論治理論為指導的組方制劑為主，單味藥材提取物及活性成分的應用仍不多見。在未來的研究和抗RA天然藥物的開發(fā)中，仍有一些亟需解決的問題：（1）闡明天然藥物抗RA的作用機制；（2）明確天然藥物抗RA的藥效物質(zhì)基礎。

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（收稿日期：2018-11-13 修回日期：2019-01-04）

（編輯：唐曉蓮）