千金葦莖湯加減治療重癥肺炎患者的臨床療效及其部分機(jī)制

付強(qiáng)恒 楊洪靜 謝娟

摘要 目的：分析千金葦莖湯加減辨治重癥肺炎患者臨床療效，探究部分臨床療效機(jī)制，為重癥肺炎治療方案選擇提供參考。方法：選取2016年1月至2018年1月達(dá)州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的重癥肺炎患者106例作為研究對象，按照就診順序編號，采用單雙號分組法，單號為對照組，雙號為觀察組，每組53例。2組患者均采用重癥肺炎常規(guī)治療：予以經(jīng)驗性抗感染治療、目標(biāo)性抗感染治療、氧療和輔助呼吸治療、糖皮質(zhì)激素治療。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上，再根據(jù)患者中醫(yī)證型予以千金葦莖湯加減辨治，2組患者均連續(xù)治療2周。比較2組患者治療前、治療后臨床癥狀相關(guān)指標(biāo)（CURB-65、APACHEⅡ評分）、炎性反應(yīng)指標(biāo)（白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP））呼吸功能指標(biāo)：（氧合指數(shù)、氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2））、免疫平衡調(diào)節(jié)因（CD4+CD25+Treg細(xì)胞、IFN-γ、IL-4、IFN-γ/IL-4）的變化。判定2組患者臨床療效并比較。比較2組患者治療過程中藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療2周后，觀察組患者臨床治療有效率明顯高于對照組（P<0.05）。治療后，2組患者CURB-65評分、APACHEⅡ評分均較治療前明顯降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，2組患者IFN-γ較治療前無明顯變化，IL-4、CD4+CD25+Treg細(xì)胞較治療前明顯下降，IFN-γ/IL-4較治療前上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且觀察組患者IL-4、CD4+CD25+Treg細(xì)胞低于對照組，IFN-γ/IL-4高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，2組患者WBC、PCT、CRP均較治療前明顯下降，且觀察組患者明顯低于對照組患者（P<0.05）。治療后2組患者氧合指數(shù)、PaO2均較治療前明顯縮升高，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;PaCO2較治療前明顯降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。2組患者治療過程中藥物不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：千金葦莖湯通過恢復(fù)重癥肺炎患者免疫平衡，降低患者炎性反應(yīng)，提升患者呼吸功能，達(dá)到效改善重癥肺炎患者臨床癥狀，提升臨床療效的作用，且不增加藥物不良反應(yīng)，具有較高的臨床價值。

關(guān)鍵詞 重癥肺炎;千金葦莖湯;免疫平衡;炎性反應(yīng);呼吸功能;臨床療效;療效機(jī)制

Abstract Objective：To analyze the clinical efficacy of modified Qianjin Weijing Decoction in the treatment of severe pneumonia，and to explore the mechanism of the clinical efficacy，and to provide reference for the choice of therapy in severe pneumonia.Methods：A total of 106 cases of severe pneumonia admitted to Dazhou Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Hospital in January 2016 to January 2018 were selected as research objects.According to the number of the patients，the odd-even grouping method was used.The odd was control group，and the even was observation group，with 53 cases in each group.The 2 groups were given routine treatment for severe pneumonia：empiric anti-infection treatment，target anti-infection treatment，oxygen therapy and auxiliary respiratory therapy and glucocorticoid therapy.On the basis of the treatment in the control group，the observation group was treated with modified Qianjin Weijing Decoction according to the patient′s traditional Chinese medicine（TCM）syndrome.The 2 groups of patients were treated for 2 weeks.Clinical symptom-related indexes like scores of CURB-65 and APACHE Ⅱ，inflammatory response indexes like white blood cell（WBC），procalcitonin（PCT）and C-reactive protein（CRP），respiratory function indexes like oxygenation index，oxygen partial pressure（PaO2）and carbon dioxide partial pressure（PaCO2），and regulatory factors of immune balance like CD4+CD25+Treg cells，IFN-γ，IL-4 and IFN-γ/IL-4 of the patients in the 2 groups before and after the treatment were compared.The clinical efficacy of the 2 groups was determined and compared.Adverse drug reactions during the treatment were compared between the 2 groups.Results：1）After 2 weeks of the treatment，the total effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group（P<0.05）. 2）After the treatment，the scores of CURB-65 and APACHE II in the 2 groups were significantly lower than those before the treatment，and the scores in the observation group were lower than those in the control group（P<0.05）. 3）After the treatment，there was no obvious change in the IFN-γ of the 2 groups.The IL-4 and CD4+CD25+Treg cells were significantly lower than those before the treatment，and the IFN-γ/IL-4 was higher than that before the treatment（P<0.05）.The IL-4 and CD4+CD25+Treg cells in the observation group were lower than those in the control group，and the IFN-γ/IL-4 was higher than that in the control group（P<0.05）. 4）After the treatment，WBC，PCT and CRP of the 2 groups were significantly lower than those before the treatment，and those in the ovservation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）. 5）After the treatment，the oxygenation index and PaO2 in the 2 groups were significantly higher than those before the treatment，and those in the observation group were higher than those in the control group（P<0.05）; PaCO2 was significantly lower than that before the treatment，and that in the observation group was lower than that in the control group（P<0.05）. 6）There was no significant difference in the rate of adverse drug reactions between the 2 groups（P>0.05）.Conclusion：Qianjin Weijing Decoction can restore the immune balance of patients with severe pneumonia，reduce the inflammatory response and improve the respiratory function of the patients，so as to improve the clinical symptoms of severe pneumonia，improve the clinical efficacy，and do not increase the adverse drug reaction.It has high clinical value.

Key Words Severe pneumonia; Qianjin Weijing Decoction; Immune balance; Inflammatory response; Respiratory function; Clinical efficacy; Mechanism of efficacy

中圖分類號：R289.5;R563 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.07.024

重癥肺炎（Severe Pneumonia，SP）為嚴(yán)重的肺實質(zhì)感染，具有較高的致殘率和死亡率。雖然受到臨床的廣泛重視，但由于SP發(fā)病緊急、病情兇險，進(jìn)展迅速，目前臨床尚缺乏特異性的治療方法[1]。中醫(yī)經(jīng)過數(shù)千年的積累沉淀，在治療危急重癥方面有一定的優(yōu)勢。重癥肺炎屬中醫(yī)“風(fēng)溫肺熱病”范疇。中醫(yī)治療原則應(yīng)以清熱解毒、益氣扶正、活血化瘀為要。千金葦莖湯首見于《備急千金藥方》，是中醫(yī)治療肺癰的經(jīng)典名方[2-3]。具有清肺化痰、逐瘀排膿之功效。廣泛應(yīng)用于治療咳吐腥臭黃痰膿血，胸口隱隱作痛，咳甚加重，口干欲飲，舌紅苔黃膩，脈滑數(shù)或洪者等[4]。本研究采用千金葦莖湯加減化裁治療重癥肺炎，觀察其對患者免疫功能、炎性反應(yīng)指標(biāo)、臨床癥狀的影響，及改善臨床療效方面的效果，分析其發(fā)揮療效機(jī)制，以期為重癥肺炎患者的治療方案選擇提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2018年1月達(dá)州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的重癥肺炎患者106例作為研究對象，按照就診順序編號，采用單雙號分組法，單號為對照組，雙號為觀察組，每組53例。2組患者性別、年齡、體質(zhì)量體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)、中醫(yī)證型等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。具有可比性。見表1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷 參照2016版《中國急診重癥肺炎臨床實踐專家共識》[5]：符合下列1項主要標(biāo)準(zhǔn)或≥3項次要標(biāo)準(zhǔn)可診斷為重癥肺炎，需密切觀察、積極救治，并建議收住監(jiān)護(hù)病房治療。主要指標(biāo)：1）氣管插管需要機(jī)械通氣;2）感染性休克積極體液復(fù)蘇后仍需要血管活性藥物。次要標(biāo)準(zhǔn)：1）呼吸頻率>30次/min;2）PaO2/Fi O2<250 mmHg;3）多肺葉浸潤;4）意識障礙和（或）定向障礙;5）血尿素氮≥7 mmol/L;6）低血壓需要積極的液體復(fù)蘇。

1.2.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者符合西醫(yī)SP診斷標(biāo)準(zhǔn)后，由經(jīng)驗豐富的老中醫(yī)參照中國中醫(yī)藥管理局制定的《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]中風(fēng)溫肺熱病的中醫(yī)辨證原則進(jìn)行中醫(yī)辨證，風(fēng)熱犯肺型：身熱無汗，惡風(fēng)寒，咳嗽痰少，頭痛，口微渴;臨床表現(xiàn)為：舌邊尖紅，苔薄白，脈浮數(shù)。痰熱壅肺型：身熱煩渴，咳嗽氣粗，痰黃帶血，胸悶胸痛，口渴;臨床表現(xiàn)為：舌紅苔黃，脈洪數(shù)或滑數(shù)。肺胃熱盛型：身熱，心煩懊依，口渴多飲，咳嗽痰黃，腹?jié)M便秘，臨床表現(xiàn)為：舌紅，苔黃或灰黑而燥，脈滑數(shù)。熱閉心包型：壯熱，煩躁不安，口渴不欲飲，甚則神昏譫語、痙厥或四肢厥冷;臨床表現(xiàn)為：舌絳少津，苔黃，脈弦數(shù)或沉數(shù)。氣陰兩虛型：身熱漸退，干咳痰少而粘，自汗神倦，納少口干;臨床表現(xiàn)為：舌紅少苔，脈細(xì)或細(xì)數(shù)。邪陷正脫型：呼吸短促，鼻翼煽動，面色蒼白，大汗淋漓，甚則汗出如油，四肢厥冷，發(fā)紺，煩躁不安，身熱驟降;或起病無身熱，面色淡白，神志逐漸模糊。舌質(zhì)淡紫，脈細(xì)數(shù)無力，或脈微欲絕。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合西醫(yī)SP診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)風(fēng)溫肺熱病診斷標(biāo)準(zhǔn);2）年齡18～65歲;3）有實質(zhì)性痰液咯出或可經(jīng)負(fù)壓吸痰器吸出;4）無多種藥物過敏史者;4）患者和（或）家屬了解參加此次研究利弊并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）合并有其他免疫系統(tǒng)缺陷如：白血病、中性粒細(xì)胞、淋巴瘤等相關(guān)疾病;2）合并其他系統(tǒng)如：消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者或惡性腫瘤疾病者;3）入組前一個月采用細(xì)胞毒性藥物、大劑量糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等治療者;4）其他系統(tǒng)感染者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）無法按照既定治療方案治療者;2）無法獲得完整隨訪者。

1.6 治療方法 2組患者均采用重癥肺炎常規(guī)治療：予以經(jīng)驗性抗感染治療、目標(biāo)性抗感染治療、輔助呼吸治療、抗休克、營養(yǎng)支持、保護(hù)臟器功能、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上，再根據(jù)患者中醫(yī)證型予以千金葦莖湯加減辨治。千金葦莖湯組方：葦莖、瓜瓣各60 g，薏苡仁30 g、桃仁24 g。根據(jù)中醫(yī)辨證分型加減辯治：風(fēng)熱犯肺型患者加用蘆根15 g，桔梗、連翹各10 g，痰熱壅肺型患者加用牛蒡子、升麻、葶藶子各15 g，百部、枇杷葉各10 g;肺胃熱盛型加用石膏30 g（先煎30 min）、麻黃、知母、蘆根各10 g;氣陰兩虛型加用紅參、麥冬、五味子、熟地黃、甘草、桔梗各10 g;熱閉心包型加用生石膏30 g（先煎）、水牛角、羚羊角屑各5 g，玄參、升麻、甘草各10 g;邪陷正脫型加用紅參5 g，麥冬、五味子各10 g。加水煎早晚溫服，每日1劑，2組患者均連續(xù)治療2周。

1.7 觀察指標(biāo) 比較2組患者治療前、治療后臨床癥狀相關(guān)指標(biāo)（CURB-65評分、APACHEⅡ評分）、炎性指標(biāo)（白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP））呼吸功能指標(biāo)：（氧合指數(shù)、氧分壓（PaO2）、二氧化碳分壓（PaCO2））、免疫平衡調(diào)節(jié)因（CD4+CD25+Treg細(xì)胞、IFN-γ、IL-4、IFN-γ/IL-4）的變化。判定2組患者臨床療效并比較。比較2組患者治療過程中藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

CURB-65肺炎指數(shù)、APACHEⅡ評分：患者入組后治療前、完成治療后，由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員采用CURB-65肺炎指數(shù)評分標(biāo)準(zhǔn)對患者進(jìn)行評定。對患者的意識、BUN水平、呼吸頻率、收縮壓、年齡的分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分，滿足一項得1分，得分越高說明肺炎病情越嚴(yán)重。采用APACHEⅡ?qū)颊叩募毙陨砉δ芎吐越】禒顩r進(jìn)行評分，得分越高說明健康狀況越差。

炎性指標(biāo)檢測：患者入組后治療前、完成治療后，采集空腹靜脈血，先行白細(xì)胞計數(shù)檢測，再取另一份血液離心得上層清液采用酶聯(lián)免疫法檢測PCT和CRP。試劑盒JUN購自上海依科賽生物制品有限公司。嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

免疫平衡指標(biāo)檢測：患者入組后治療前、完成治療后，采集空腹靜脈血，采用免疫磁珠分選出CD4+CD25+Treg細(xì)胞，采用流式細(xì)胞儀檢測CD4+CD25+Treg細(xì)胞純度，計算細(xì)胞百分比。采用酶聯(lián)免疫法檢測血清IFN-γ、IL-4，試劑盒購自上海依科賽生物制品有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒操作說明書操作。

藥物不良反應(yīng)監(jiān)測收集：治療過程中收集2組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 患者完成治療后，參照中國中醫(yī)藥管理局制定的《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中對風(fēng)溫肺熱病療效判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判定;治愈：癥狀消失，體溫恢復(fù)正常，肺部羅音消失。X線復(fù)查肺部病灶吸收，血象恢復(fù)正常。好轉(zhuǎn)：癥狀減輕，肺部羅音減少，X線復(fù)查肺部病灶未完全吸收。未愈：癥狀及體征均無改善甚至惡化。臨床治療有效率=治愈率+好轉(zhuǎn)率。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料用百分率表示，行χ2檢驗。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，本研究所有數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，用t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療后臨床療效比較 治療2周后，觀察組患者臨床治療有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 2組患者CURB-65評分和APACHEⅡ評分比較 治療后，2組患者CURB-65評分、APACHEⅡ評分均較治療前明顯降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3 2組患者免疫平衡指標(biāo)比較 治療后，2組患者IFN-γ較治療前無明顯變化，IL-4、CD4+CD25+Treg細(xì)胞較治療前明顯下降，IFN-γ/IL-4較治療前上升，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且觀察組患者IL-4、CD4+CD25+Treg細(xì)胞低于對照組，IFN-γ/IL-4高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.4 2組患者WBC、PCT、CRP比較 治療后，2組患者WBC、PCT、CRP均較治療前明顯下降，且觀察組患者明顯低于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.5 2組患者治療前后呼吸功能指標(biāo)變化比較 ? 治療后2組患者氧合指數(shù)、PaO2均較治療前明顯升高，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;PaCO2較治療前明顯降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表6。

2.6 2組患者治療期間藥物不良反應(yīng)比較 2組患者治療過程中藥物不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表7。

3 討論

目前，臨床對于重癥肺炎得發(fā)病機(jī)制研究較多，較為明確的發(fā)病機(jī)制有：基因基礎(chǔ)、炎性作用、免疫失衡、炎性信號通路、細(xì)胞凋亡、凝血功能異常學(xué)說[7]。西醫(yī)對SP的治療方式以抗菌、抗炎、氧療和呼吸輔助治療、營養(yǎng)補(bǔ)充等方式為主。但療效因個體差異并不穩(wěn)定。

中醫(yī)將SP歸為風(fēng)溫肺熱病。其中的“風(fēng)溫”病名首次在《傷寒論》中提出，記載為：“太陽病，發(fā)熱而渴，無惡寒者，為溫病。若發(fā)汗已，身灼熱者，名日風(fēng)溫”[8]。陳平伯在《外感溫病篇》中論及風(fēng)溫：“春月與冬月居多，或惡風(fēng)，或不惡風(fēng)，必身熱、咳嗽、煩渴，此風(fēng)溫證之提綱也”[9]?！胺螣岵　笔滓娪凇端貑枴ご虩嵴摗罚胺螣岵≌?，先淅然厥，起毫毛，惡風(fēng)寒，舌上黃，身熱，熱爭則喘咳，痛走胸膺背，不得太息，頭痛不堪，汗出而寒”。風(fēng)溫肺熱病為外感風(fēng)邪致病，兩者臨床癥狀較為相似，而合稱為“風(fēng)溫肺熱病”[10]。葉天士《三時伏氣外感篇》中對風(fēng)溫肺熱病進(jìn)行辨析到“風(fēng)溫外薄，肺胃內(nèi)應(yīng)，風(fēng)溫內(nèi)襲，肺胃受病”。概括其病機(jī)為：風(fēng)溫外邪傷及肺胃，入而化熱[11]?！秱偛≌摗酚涊d該病病機(jī)治則為“病人素傷于風(fēng)，因復(fù)傷于熱，風(fēng)熱相搏，則發(fā)風(fēng)溫。四肢不收，頭痛身熱，常自汗出不解。治法在少陰厥陰，不可發(fā)汗，汗出則譫語”[12]?？偨Y(jié)重癥肺炎患者的病機(jī)為：外邪、熱毒、正虛、痰瘀。治以益氣扶正、泄熱滌痰逐瘀為要。近年來，臨床采用中醫(yī)輔助西醫(yī)治療SP方面取得一定的進(jìn)展[13]。千金葦莖湯出自《備急千金要方》，具有清肺化痰，逐瘀排膿的功效，臨床主治肺癰。后各醫(yī)家在此基礎(chǔ)上加減以治療更廣泛的呼吸道疾病。清·尤在涇在《金匱要略心典》中曰：“千金葦莖湯散熱通瘀，而重不傷峻，緩不傷懈，可以補(bǔ)桔梗湯、桔梗白散二方之偏，亦良法也，乃清肺化痰名方”。風(fēng)溫肺熱病作為肺部嚴(yán)重感染造成損傷疾病，其病機(jī)病因各不相同，中醫(yī)辨證型主要有風(fēng)熱犯肺、痰熱壅肺、肺胃熱盛、氣陰兩虛、熱閉心包、邪陷正脫6種證型。臨床多項研究顯示，千金葦莖湯治療SP療效確切[14-15]。本研究通過觀察千金葦莖湯輔助西藥加減辨治不同中醫(yī)證型SP患者臨床療效，及對免疫平衡系統(tǒng)、炎性反應(yīng)遞質(zhì)的影響，以期了解千金葦莖湯治療SP的部分機(jī)制，為臨床提供方案選擇方面的參考。

本方案在千金葦莖湯基礎(chǔ)方具有的清熱化痰、宣通肺氣、淡滲濕熱、化痰排膿、活血祛瘀解毒的基礎(chǔ)上，根據(jù)中醫(yī)證型加減辨治。結(jié)果顯示，較之于僅采用西藥治療的SP患者，其改善了免疫失衡狀態(tài)，降低炎性反應(yīng)，提升了患者的呼吸功能及臨床療效。并未增加患者的藥物不良反應(yīng)。解析千金葦莖湯方藥組成，葦莖、瓜瓣仁作為君藥，葦莖發(fā)揮清熱化痰，宣通肺氣的功效，瓜瓣仁具有淡滲利濕的功效，輔以丞藥薏苡仁，強(qiáng)化淡滲濕熱，化痰排膿功效，丞藥桃仁具有活血祛瘀解毒的功效[16]，君丞共奏清熱化痰，行血暢氣，宣通肺氣功效。中藥藥理研究成果顯示，葦莖可有效鎮(zhèn)咳、化痰及促進(jìn)免疫功能的作用，瓜瓣仁、薏苡仁也具有提升免疫功能的作用。薏苡仁還具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用，桃仁對改善循環(huán)系統(tǒng)血流動力學(xué)水平療效確切。同時，桃仁還有廣譜抗菌作用，且對呼吸中樞具有鎮(zhèn)靜作用。在此基礎(chǔ)上，根據(jù)SP的中醫(yī)證型，再加減中藥，強(qiáng)化疾病病因治療的針對性。故此為提升SP患者臨床療效，改善患者免疫平衡，炎性反應(yīng)狀態(tài)的作用。

綜上所述，千金葦莖湯通過恢復(fù)重癥肺炎患者免疫平衡，降低患者炎性反應(yīng)，提升患者呼吸功能，達(dá)到有效改善重癥肺炎患者臨床癥狀，提升臨床療效的作用，且不增加藥物不良反應(yīng)。

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（2018-12-19收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）