管曉波 徐靜文 劉群 童艷晨 陸崢 劉飛

[摘要]?目的?探討利培酮聯(lián)合鹽酸多奈哌齊對(duì)精神分裂癥病人精神癥狀及認(rèn)知功能的治療效果。

方法

選取精神分裂癥病人120例，隨機(jī)分為干預(yù)組和對(duì)照組。干預(yù)組病人聯(lián)合服用利培酮片和多奈哌齊片，對(duì)照組病人只服用利培酮片，共服用24周。分別于治療前、治療12和24周末，采用陽(yáng)性與陰性癥狀量表（PANSS）、簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查（MMSE）、韋氏記憶量表（WMS）、韋氏成人智力量表（WAIS-RC）對(duì)兩組病人進(jìn)行精神癥狀和認(rèn)知功能的評(píng)定。

結(jié)果?干預(yù)組55例、對(duì)照組56例完成隨訪。治療12、24周末干預(yù)組操作IQ、記憶商數(shù)評(píng)分顯著高于對(duì)照組（F=7.877～19.075，P<0.01），治療24周末干預(yù)組PANSS的總分、陽(yáng)性分、陰性分顯著低于對(duì)照組（F=4.375～6.115，P<0.05）。兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，兩組PANSS陰性分在不同時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=6.616，P<0.01），兩組PANSS總分、PANSS陽(yáng)性分、PANSS陰性分、操作IQ、總IQ、記憶商數(shù)評(píng)分的分組主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.027～21.065，P<0.05、0.01）。

結(jié)論?與單用利培酮相比，利培酮聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療能有效改善精神分裂癥病人的精神癥狀和部分認(rèn)知功能。

[關(guān)鍵詞]?精神分裂癥;利哌立酮;多奈哌齊;情感癥狀;認(rèn)知;治療結(jié)果

[中圖分類號(hào)]?R749.3

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]?A

[文章編號(hào)]??2096-5532（2019）06-0657-04

doi：10.11712/jms201906007

[開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）]

EFFECT OF RISPERIDONE COMBINED WITH DONEPEZIL ON MENTAL SYMPTOM AND COGNITIVE FUNCTION IN PATIENTS WITH SCHIZOPHRENIA

GUAN Xiaobo， XU Jingwen， LIU Qun， TONG Yanchen， LU Zheng， LIU Fei

（The Third Rehabilitation Ward， Shanghai Third Civil Mental Center， Shanghai 200435， China）

[ABSTRACT] Objective To investigate the therapeutic effect of risperidone combined with donepezil hydrochloride on mental symptom and cognitive function in patients with schizophrenia.

Methods A total of 120 patients with schizophrenia were randomly divided into intervention group and control group. The patients in the intervention group were given risperidone tablets combined with donepezil tablets， and those in the control group were given risperidone tablets alone. The course of treatment was 24 weeks for both groups. Before treatment and at weeks 12 and 24 of treatment， Positive and Negative Syndrome Scale （PANSS）， Mini-Mental State Examination， Wechsler Memory Scale， and Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised by China were used to assess mental symptom and cognitive function.

Results A total of 55 patients in the intervention group and 56 in the control group completed follow-up. At weeks 12 and 24 of treatment， the intervention group had significantly higher scores of performance IQ and memory quotient than the control group （F=7.877-19.075，P<0.01）， and at week 24 of treatment， the intervention group had significantly lower total score， positive score， and negative score of PANSS than the control group （F=4.375-6.115，P<0.05）. The two-way analysis of variance with repeated measures showed that there was a significant difference in the negative score of PANSS between the two groups at different time points （F=6.616，P<0.01）， and there was a significant difference between the two groups in the main effects of total score， positive score， and negative score of PANSS and scores of performance IQ， overall IQ， and memory quotient （F=4.027-21.065，P<0.05 or P<0.01）.

Conclusion Compared with risperidone alone， risperidone combined with donepezil hydrochloride can effectively improve mental symptom and partial cognitive function in patients with schi-

zophrenia.

[KEY WORDS] schizophrenia; risperidone; donepezil; schizophrenia; affective symptoms; cognition; treatment outcome

精神分裂癥是一種慢性衰退性疾病，累及約1%人口，通常需要終身服用抗精神病藥物治療[1]。認(rèn)知障礙在精神分裂癥病人精神癥狀出現(xiàn)之前已經(jīng)存在，并伴隨著整個(gè)病程。精神分裂癥的認(rèn)知障礙主要表現(xiàn)在加工速度、注意和警覺(jué)、工作記憶、詞語(yǔ)學(xué)習(xí)和詞語(yǔ)記憶、視覺(jué)學(xué)習(xí)和記憶、理解和解決問(wèn)題、抽象思維和信息整合等方面，這些損害主要與大腦額葉功能的缺陷以及顳葉海馬功能的異常等有關(guān)[2]。有研究表明，陰性癥狀與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，并推測(cè)兩者可能提示有潛在的腦損害[10]。有研究觀察了非典型抗精神病藥物和膽堿酯酶抑制劑聯(lián)用對(duì)認(rèn)知功能的改善是否有增效作用[3]，但到目前為止，膽堿酯酶抑制劑治療精神癥狀的效果并不確定。本研究以精神分裂癥病人為研究對(duì)象，在利培酮作為抗精神病藥物基礎(chǔ)上輔以多奈哌齊治療，進(jìn)一步探討二者聯(lián)合治療對(duì)精神分裂癥病人精神癥狀和認(rèn)知功能的療效。

1?對(duì)象和方法

1.1?研究對(duì)象

研究對(duì)象來(lái)源于2016年6—7月上海市民政第三精神衛(wèi)生中心的門診或住院病人。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合國(guó)際精神與行為障礙分類第10版（ICD-10）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡為40～65歲，性別不限，右利手;③小學(xué)以上文化程度;④精神分裂癥總病程≥2年;⑤治療前需停止服用任何抗精神病藥物，藥物清洗期2周;⑥在研究期間能夠按時(shí)服用研究藥物，或者有人督促服藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有腦器質(zhì)性疾病或嚴(yán)重的頭部外傷史;②精神發(fā)育遲滯;③有其他影響認(rèn)知功能的疾病;④有較嚴(yán)重的軀體疾病，如糖尿病、肝腎功能不全、心血管意外等;⑤風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估存在暴力或者自傷行為，或明顯具有暴力或自傷傾向;⑥孕婦或哺乳期婦女。共入選精神分裂癥病人120例，將其隨機(jī)分為干預(yù)組和對(duì)照組。本研究獲上海市民政第三精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。受試者及其法定監(jiān)護(hù)人或直系親屬對(duì)研究知情，均理解試驗(yàn)?zāi)康暮瓦^(guò)程，并簽署知情同意書。

1.2?評(píng)定量表

1.2.1?一般情況問(wèn)卷?使用研究者自編的一般情況問(wèn)卷采集病人姓名、性別、年齡、民族、受教育年限、體質(zhì)量、病程、家族史等一般人口學(xué)資料及疾病相關(guān)資料。

1.2.2?陽(yáng)性與陰性癥狀量表（PANSS量表）?用于評(píng)定精神病性癥狀的嚴(yán)重程度。由陽(yáng)性量表7項(xiàng)、陰性量表7項(xiàng)、一般精神病理量表16項(xiàng)、附加癥狀3項(xiàng)，共33項(xiàng)組成。該量表主要適用于成年人，由經(jīng)過(guò)訓(xùn)練的精神科醫(yī)師為病人做精神檢查，綜合臨床檢查和知情人提供有關(guān)信息（通常為評(píng)定前1周內(nèi)的信息）進(jìn)行評(píng)定，整個(gè)評(píng)定約需時(shí)20 min。該量表經(jīng)臨床測(cè)試有良好的信度和效度。采用7級(jí)評(píng)分法評(píng)分，分值越高，癥狀越嚴(yán)重，最低分30分[4]。

1.2.3?簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查（MMSE）?MMSE共包括19項(xiàng)，總分30分，每項(xiàng)回答或操作正確計(jì)1分。按受教育程度修訂的分界值為：未受教育（文盲組）17分，受教育年限≤6年（小學(xué)組）20分，受教育年限>6年（初中及以上組）24分;各組評(píng)分低于該組分界值者提示認(rèn)知功能受損[5]。

1.2.4?韋氏記憶量表（WMS）?WMS是由湖南醫(yī)科大學(xué)龔耀先編制的成套記憶測(cè)驗(yàn)（1989年版），包括個(gè)人經(jīng)歷、時(shí)間、空間的定向、數(shù)字順序關(guān)系、邏輯理解記憶、順背和倒背數(shù)字、視覺(jué)再生以及聯(lián)想學(xué)習(xí)等7個(gè)子測(cè)驗(yàn)。根據(jù)不同的年齡將測(cè)驗(yàn)所得粗分換算成記憶商數(shù)（MQ）[6]。

1.2.5?韋氏成人智力量表（WAIS-RC）?由湖南醫(yī)科大學(xué)龔耀先編制（1992年版），包括言語(yǔ)IQ和操作IQ。言語(yǔ)IQ包括知識(shí)、領(lǐng)悟、算術(shù)、相似、數(shù)字廣度、詞匯;操作IQ包括數(shù)字符號(hào)、填圖、木塊圖、圖片排列、圖形拼湊[7]。

1.3?治療與評(píng)估

干預(yù)組服用利培酮片（規(guī)格1 mg，江蘇恩華制藥，根據(jù)病情用量為2～4 mg/d）+多奈哌齊片（規(guī)格5 mg，山東羅欣藥業(yè)，用藥方案為10 mg/d、分2次口服），對(duì)照組只服用利培酮片，共服用24周。分別于治療前和治療12、24周末進(jìn)行相關(guān)量表評(píng)估。PANSS量表及認(rèn)知測(cè)驗(yàn)均由兩名專門受過(guò)培訓(xùn)的主治醫(yī)師獨(dú)立完成，一致性檢驗(yàn)Kappa值為0.86。均在寬敞安靜的環(huán)境下完成測(cè)驗(yàn)，認(rèn)知測(cè)驗(yàn)分別在同一天的上下午完成以避免疲勞效應(yīng)。

1.4?統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。一般人口學(xué)資料中的計(jì)量資料數(shù)據(jù)以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)。兩組PANSS量表和認(rèn)知功能測(cè)量結(jié)果比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析、多元方差分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)?果

2.1?兩組一般資料比較

本文納入的120例精神分裂癥病人中，111例完成隨訪，其中干預(yù)組55例、對(duì)照組56例。兩組病人性別、年齡、受教育年限、體質(zhì)量、病程、家族史、吸煙史等比較差異均無(wú)顯著性（P>0.05）。見(jiàn)表1。

干預(yù)組病人利培酮平均日用量為（3.96±1.66）mg，對(duì)照組為（3.70±1.48）mg，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2?兩組治療前后精神癥狀和認(rèn)知水平的比較

以性別、年齡、受教育年限、病程作為協(xié)變量進(jìn)行多元方差分析，治療前兩組PANSS總分、PANSS陽(yáng)性分、PANSS陰性分、一般病理、MMSE、言語(yǔ)IQ、操作IQ、總IQ、MQ評(píng)分等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療12周末干預(yù)組操作IQ、MQ評(píng)分顯著高于對(duì)照組（F=7.877、10.923，P<0.01）;治療24周末干預(yù)組的PANSS總分、PANSS陽(yáng)性分、PANSS陰性分顯著低于對(duì)照組（F=4.375～6.115，P<0.05），操作IQ、MQ評(píng)分顯著高于對(duì)照組（F=12.589、19.075，P<0.01）。

兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，兩組PANSS陰性分在不同時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=6.616，P<0.01），兩組PANSS總分、PANSS陽(yáng)性分、PANSS陰性分、操作IQ、總IQ、MQ評(píng)分的分組主效應(yīng)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.027～21.065，P<0.05、0.01），兩組各指標(biāo)均不存在時(shí)間和分組的交互作用（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.3?不良反應(yīng)

對(duì)照組病人出現(xiàn)便秘1例，失眠1例，竇性心動(dòng)過(guò)速1例;干預(yù)組出現(xiàn)胃腸不適1例，便秘2例，竇性心動(dòng)過(guò)速1例。兩組病人均未出現(xiàn)明顯實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)異常。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3?討?論

陰性癥狀為精神分裂癥病人的主要癥狀之一，是導(dǎo)致該病病人長(zhǎng)期功能性損害的主要因素[8]。SINGH等[9]對(duì)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行回顧性分析后指出，膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合抗精神病藥物能有效改善精神分裂癥病人PANSS量表的陰性癥狀評(píng)分和一般病理評(píng)分。本研究結(jié)果顯示，干預(yù)組治療24周末PANSS總分、陽(yáng)性分、陰性分與對(duì)照組比較明顯降低，分組主效應(yīng)差異有顯著性，說(shuō)明多奈哌齊輔助治療精神分裂癥的精神癥狀尤其是對(duì)于臨床上治療較為棘手的陰性癥狀有一定作用。多奈哌齊作為膽堿酯酶抑制劑，能夠高度選擇性抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿酯酶，抑制乙酰膽堿酯酶對(duì)乙酰膽堿的降解，提高腦內(nèi)乙酰膽堿水平，增強(qiáng)中樞膽堿能遞質(zhì)系統(tǒng)功能，從而改善病人的陰性癥狀。大量的臨床研究表明，精神分裂癥病人的陰性癥狀可能為皮質(zhì)尤其是前額葉皮質(zhì)多巴胺功能相對(duì)低下所致[10]，例如病人腦細(xì)胞喪失退化（額葉萎縮）、額葉血流量降低等。服用多奈哌齊后病人腦血流量增加，并且腦血流量增加最明顯的是額葉，故多奈哌齊可改善陰性癥狀。

有研究表明，在疾病的慢性階段，聯(lián)合應(yīng)用精神科藥物和膽堿酯酶抑制劑在改善陰性癥狀同時(shí)也可一定程度改善精神分裂癥病人的認(rèn)知功能[11]。在一篇Meta分析中RIBEIZ等[12]提出，輔助使用膽堿酯酶抑制劑（包括多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏等）能改善精神分裂癥的部分認(rèn)知缺陷（記憶力和執(zhí)行功能的啟動(dòng)速度及注意力），與本研究結(jié)果部分相似。本研究干預(yù)組治療12及24周末時(shí)的MQ和操作IQ較對(duì)照組明顯好轉(zhuǎn)，分組主效應(yīng)差異有顯著性，表明多奈哌齊能在短期內(nèi)一定程度上改善精神分裂癥的記憶力和操作能力?？紤]原因?yàn)椋憾嗄芜啐R作為可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，可抑制人腦中乙酰膽堿酯酶的活性，減少乙酰膽堿的分解，顯著提高大腦中的乙酰膽堿含量，扭轉(zhuǎn)由多巴胺水平持續(xù)升高而導(dǎo)致的遞質(zhì)失衡[13]，從而改善精神分裂癥病人的認(rèn)知功能（圖1）。

本研究的不足之處為病例較少，部分觀察指標(biāo)如MMSE評(píng)分、言語(yǔ)IQ和總IQ沒(méi)有明顯改善，考慮與藥物作用時(shí)間較短且未聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練有關(guān)，而認(rèn)知功能的改善需要更長(zhǎng)時(shí)間的觀察，故本文所得結(jié)論比較局限。提示將來(lái)的研究可以采取藥物與認(rèn)知干預(yù)（如心理治療或康復(fù)技能訓(xùn)練等）聯(lián)合的方式[14]，并擴(kuò)大樣本量，以獲得更為全面的結(jié)論。

總之，本研究表明，鹽酸多奈哌齊輔助利培酮治療精神分裂癥能一定程度改善病人的精神癥狀尤其是陰性癥狀，能更有效地改善認(rèn)知功能。因此，多奈哌齊可作為改善精神分裂癥病人認(rèn)知功能的增效劑，對(duì)于長(zhǎng)期住院的精神分裂癥病人建議推廣使用。

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