李寧 李玲玲 李春曉 陳玉歡 李學(xué)林

中圖分類號 R969.3 文獻標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）04-0513-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.04.16

摘 要 目的：探討中藥十八反、十九畏的歷史沿革與臨床應(yīng)用情況，為充實中藥合理應(yīng)用內(nèi)容提供依據(jù)。方法：通過文獻挖掘的方法，以“十八反”“十九畏”“反藥”“臨床應(yīng)用”“不良反應(yīng)”“不良事件”等為關(guān)鍵詞，組合檢索中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫（檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2018年8月）和河南中醫(yī)藥大學(xué)圖書館館藏圖書，摘錄和梳理中藥十八反、十九畏的相關(guān)文獻，就其歷史沿革與臨床應(yīng)用情況進行匯總、分析。結(jié)果與結(jié)論：十八反是中藥基礎(chǔ)理論的主要內(nèi)容之一，該詞首載于《蜀本草》一書，是中藥“七情”中“相反”的具體體現(xiàn)，且歷代本草醫(yī)籍中記載的十八反中藥數(shù)量有所不同。十九畏是中藥配伍的禁忌之一，始見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，歷代均存在“相惡”“相反”“相畏”混用的情況，且醫(yī)家對十九畏的“七情”歸屬尚存有爭議。無論古代本草醫(yī)籍、現(xiàn)代醫(yī)案醫(yī)話、歷版《中國藥典》還是臨床應(yīng)用相關(guān)文獻中，均存在十八反、十九畏藥對的配伍應(yīng)用。其中，2015年版《中國藥典》（一部）收載含十八反藥對的成方制劑共8個品種，以川烏/草烏-白及/白蘞居多；收載含十九畏藥對的成方制劑共9個品種，以丁香-郁金、肉桂-赤石脂居多。雖有醫(yī)案或文獻指出其可用以治療危重病證和疑難雜病，且亦有研究初步證實了個別反藥/畏藥配伍的合理性，但相關(guān)研究的結(jié)論并不完全一致，且研究證據(jù)強度不高、研究證據(jù)不充分，故仍有待加強基礎(chǔ)研究并開展大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床研究予以證實，以保證中藥臨床用藥的合理性和安全性。

關(guān)鍵詞 中藥；十八反；十九畏；合理用藥；歷史沿革；臨床應(yīng)用

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the historical evolution and clinical application of “eighteen incompatible medicaments” and “nineteen medicaments of mutual restraint” of TCM， and to provide reference for enriching the contents of rational use of TCM. METHODS： Through the methods of literature mining， using “eighteen incompatible medicaments” “nineteen medicaments of mutual restraint” “incompatible medicaments” “clinical use” “ADR” “ADE” as keywords， retrieved from CNKI， Wanfang， VIP database （from the date of database establishment to August 2018） and library of Henan University of TCM， related literatures about “eighteen incompatible medicaments” and “nineteen medicaments of mutual restraint” were extracted and combed， and the history and clinical application of them were summarized and analyzed. RESULTS & CONCLUSIONS： “Eighteen incompatible medicaments” is one of the main contents of TCM basic theory. The word is first published in Shubencao， which is the concrete embodiment of the “opposite” in the “seven compatibility regularities” of TCM， and the number of “eighteen incompatible medicaments” of TCM recorded in the medical books of TCM is different from each other in the past dynasties. “Nineteen medicaments of mutual restraint” is one of the taboos of TCM compatibility， which is first found in Shennong’s Herbal. There are mixed use of “mutual inhibition” “incompatible” and “mutual restraint” in all dynasties， and there is still controversy about the attribution of “seven compatibility regularities” of “nineteen medicaments of mutual restraint” among physicians. Regardless of ancient medical books， modern medical books， various editions of Chinese Pharmacopeia， literature reports and clinical applications， there are compatibility usage of drug pairs of “eighteen incompatible medicaments” and “nineteen medicaments of mutual restraint”. Among them， 8 kinds of set prescription preparations containing drug pair of “eighteen incompatible medicaments” were involved in 2015 edition of Chinese Pharmacopoeia （part Ⅰ）， most of which were Aconitum carmichaelii/Aconitum kusnezoffii-Bletilla striata/Ampelopsis japonica； 9 kinds of set prescription preparations containing drug pair of “nineteen medicaments of mutual restraint” were also involved， most of which were Syringa oblate-Curcuma rcenyujin， Cinnamomum cassia-Halloysitum rubrum. Although there are medical records or literature pointing out that it can be used to treat critical and difficult diseases， and some studies have preliminarily confirmed the compatibility rationality of individual incompatibility medicaments/medicaments of mutual restraint， the conclusions of relevant studies are not entirely consistent， and the intensity of research evidence is not high， and the research evidence is insufficient. Basic researches should be strengthened and large-scle， multiple-center and high-quality clinical studies are needed to confirm this conclusion so as to guaratetee the rationality and safety of drug use in clinic.

KEYWORDS TCM； Eighteen incompatible medicaments； Nineteen medicaments of mutual restraint； Rational drug use； Historical evolution； Clinical use

中藥配伍禁忌主要指某些中藥聯(lián)合應(yīng)用會產(chǎn)生劇烈的毒副作用或降低、破壞藥效，臨床應(yīng)該避免其配伍應(yīng)用[1]。其中“十八反”和“十九畏”為其核心內(nèi)容，被公認(rèn)為是中藥合理用藥內(nèi)容的重要體現(xiàn)，一直以來是中藥說明書中不良反應(yīng)、禁忌及注意事項的重要內(nèi)容之一，也是醫(yī)師臨證用藥的重要參考依據(jù)。然而筆者發(fā)現(xiàn)，在2015年版《中國藥典》（一部）收載的中藥材和中藥飲片中，雖然涉及十八反和十九畏的品種在其“使用注意”中均注明“不宜同用”，但部分成方制劑（如小兒肺咳顆粒、女金膠囊、內(nèi)消瘰疬片、按摩軟膏等）仍存在十八反和十九畏藥對配伍使用的情況；同時筆者亦發(fā)現(xiàn)，在古今醫(yī)家臨證中也一直不乏類似配伍用藥的記載，且部分包含十八反藥對配伍的經(jīng)驗方也一直沿用至今。那么，隨著祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，十八反和十九畏作為中藥配伍禁忌的重要內(nèi)容，其配伍應(yīng)用是否科學(xué)、合理呢？為解決這一疑問，本文擬對十八反和十九畏的歷史沿革、臨床應(yīng)用情況等進行探究，以期為科學(xué)、客觀、合理地評價十八反和十九畏提供參考，為充實中藥合理用藥內(nèi)容提供依據(jù)。

1 資料與方法

通過文獻挖掘的方法，以“十八反”“十九畏”“反藥”“臨床應(yīng)用”“不良反應(yīng)”“不良事件”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方和維普數(shù)據(jù)庫（檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2018年8月）中檢索相關(guān)文獻，同時在河南中醫(yī)藥大學(xué)圖書館館藏圖書中檢索相關(guān)資料，對中藥十八反、中藥十九畏、中藥反藥論述的相關(guān)內(nèi)容進行摘錄、梳理，就其歷史沿革及臨床應(yīng)用情況進行匯總、分析。

2 中藥十八反的歷史沿革與臨床應(yīng)用情況

2.1 中藥十八反的歷史沿革

中藥十八反是中藥基礎(chǔ)理論內(nèi)容之一，是中藥“七情”中“相反”這一配伍關(guān)系的具體體現(xiàn)?！捌咔椤弊钤缫娪凇渡褶r(nóng)本草經(jīng)》，是最早的藥物配伍禁忌理論，“相反”一詞亦來源于此。隨著本草學(xué)知識的不斷豐富，十八反的內(nèi)容也在不斷演變，在歷代諸多本草醫(yī)籍中均有記載。筆者對歷代十八反代表性本草醫(yī)籍和2015年版《中國藥典》（一部）的梳理、總結(jié)，結(jié)果見表1相關(guān)描述均摘抄自原著，故存在部分藥材名稱與《中國藥典》不符的情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，“十八反”一詞首次記載于韓保昇《蜀本草》一書；歷代本草醫(yī)籍記載的十八反中藥數(shù)量各不相同；但無論諸家醫(yī)籍列舉的相反藥如何增減，均沿用“十八反”的稱謂。由此可見，十八反中藥并無固定的數(shù)量，僅為中藥配伍禁忌的指代詞[2]。

2.2 中藥十八反的臨床應(yīng)用情況

中藥十八反的臨床應(yīng)用早在漢代張仲景的《傷寒論》和《金匱要略》中就有記載。筆者對《傷寒論》《千金要方》等醫(yī)籍中使用十八反藥對的代表性方劑進行了匯總與分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，烏頭組反藥配伍使用較多，特別是與半夏配伍出現(xiàn)的頻次最高，常用以治療陽虛中風(fēng)、外寒內(nèi)飲、寒飲腹痛等病證（見表2）；其次為甘草組反藥配伍，常用以治療停痰宿飲、食積腹痛等病證（見表3）；再次為藜蘆組反藥配伍，常用以治療濕熱郁表、寒飲咳喘等病證（見表4）。此外，筆者對2015版《中國藥典》（一部）的收載情況進行了分析，發(fā)現(xiàn)含十八反藥對的成方制劑共8個品種，其中川烏/草烏-白及/白蘞反藥配伍出現(xiàn)的頻次較高（見表5）。

此外，十八反藥對配伍在現(xiàn)代臨床應(yīng)用中也有較多的個案報道，其中名老中醫(yī)相關(guān)醫(yī)案醫(yī)話的影響尤其突出。有研究者發(fā)現(xiàn)，使用十八反藥對配伍的醫(yī)家主要將其用以治療某些疑難雜證，以期尋求新的出路[3]。如：已故名醫(yī)蒲輔周以甘遂、甘草等治療癡呆病之“痰迷心竅證”，使用微量甘草、甘遂末與溫白丸同服治療鴉片煙癮者，并為親證其安全性多次自服，指出“甘遂配甘草，服后雖然反應(yīng)劇烈，但祛疾逐濁的效果極好”[4]。臨證60余年的國醫(yī)大師朱良春將甘草與海藻兩藥配伍用以治療單純性及地方性甲狀腺腫大、頸淋巴結(jié)核等癥，將甘遂、海藻與甘草配伍用以治療滲出性胸膜炎、胸水等癥，皆顯示出較好的療效，且未見任何毒副作用發(fā)生。林通國等[5-9]應(yīng)用反藥治療各種疑難疾?。河密净?、甘遂、大戟配伍甘草，自擬方劑寬胸逐飲祛瘀湯和膈下攻堅破積湯；用烏頭配伍半夏、瓜蔞、貝母、白及，自擬方劑溫肺化飲滌痰湯、溫中扶脾止痛湯和蠲痹止痛搜風(fēng)湯；用甘遂、芫花、大戟、巴豆仁、牽牛、大黃、芒硝和生甘草配伍，組成追風(fēng)下毒丸；用川草烏、瓜蔞、半夏、白蘞、白及、川貝、浙貝、藜蘆、人參、苦參、玄參、丹參、沙參、赤芍、細(xì)辛、白芍、甘遂、芫花、海藻、大戟、甘草、黃連、黃芩、防風(fēng)和五靈脂等多種反藥配伍，組成拮抗丸等。上述方劑臨證應(yīng)用療效顯著且未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

近些年，我國研究者也對十八反藥對配伍開展了臨床觀察研究。如高潔等[10]提出，應(yīng)針對含十八反藥對配伍的中成藥進行再評價，以提高其安全性、有效性、經(jīng)濟性，促進其臨床合理應(yīng)用。荀培軍等[11]從物質(zhì)理化性質(zhì)、動物毒性實驗及人體試驗等方面對十八反和十九畏的破禁運用研究進行匯總，指出破禁運用可能會存在一定的不安全性，臨床應(yīng)在合理范圍內(nèi)謹(jǐn)慎使用。張文昌[12]基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)匯總十八反在頭痛治療中的應(yīng)用情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中使用最多的反藥藥對為半夏-附子。潘艷瓊[13]對海藻和甘草配伍進行了探討，發(fā)現(xiàn)兩藥配伍在古代醫(yī)籍和現(xiàn)代臨床實踐中均有應(yīng)用；同時該院醫(yī)師自擬含此藥對的方劑用于治療眩暈（濕熱郁瘀證），效果良好，且安全性高。但也有不少研究者認(rèn)為，十八反藥對配伍使用可能會造成嚴(yán)重的不良后果。如張力等[14]匯總了194例消核片相關(guān)肝損害的病例，認(rèn)為甘草-海藻藥對的配伍使用是肝損害最直接的相關(guān)因素；郭效建等[15]報道了2例由于半夏-附子藥對配伍誘發(fā)消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等不良反應(yīng)的病例；唐玉仲[16]報道了2例藜蘆-黨參藥對同煎致患者眩暈、心悸、劇吐等不良反應(yīng)的病例；周敏華等[17]調(diào)查分析某院附子-半夏藥對配伍使用的情況，發(fā)現(xiàn)其可能導(dǎo)致患者消化系統(tǒng)等不適。

3 中藥十九畏的歷史沿革與臨床應(yīng)用情況

3.1 中藥十九畏的歷史沿革

中藥十九畏作為中藥配伍禁忌之一，最早見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，書中記載“勿用相惡、相反者”“若有毒宜制，可用相畏、相殺者爾，勿合用也”，這也是“相畏”概念的首次提出；其歌訣“硫黃原是火中精，樸硝一見便相爭；水銀莫與砒霜見；狼毒最怕密陀僧；巴豆性烈最為上，偏與牽牛不順情；丁香莫與郁金見；牙硝難合京三棱；川烏、草烏不順犀；人參最怕五靈脂；官桂善能調(diào)冷氣，若逢石脂便相欺；大凡修合看順逆，炮熞炙煿莫相依”則首見于明代劉純的《醫(yī)經(jīng)小學(xué)》。明代徐春圃的《古今醫(yī)統(tǒng)大全》、杜文燮的《藥鑒》、清代唐宗海的《本草問答》中均有十九畏歌訣的記載，內(nèi)容也基本一致，但十九畏與“七情”中“相畏”的涵義并不相同。早在明清時期各本草醫(yī)籍中就出現(xiàn)了“相畏”“相惡”“相反”混用的情況。如《本草蒙筌》和《珍珠囊補遺藥性賦、雷公炮制藥性解》中記載“巴豆畏牽牛”[18-19]，而《本草綱目》和《得配本草》中則記為“巴豆惡牽?！盵20-21]。同時，歷代醫(yī)家對十九畏的“七情”歸屬亦存有爭議。如《本草綱目》雖已記載了十九畏中的全部反藥組合，但未將其全部歸為“七情”中“相反”的范疇，且存在“相惡”“相畏”混用的情況；《藥鑒》和《得配本草》中的十九畏相關(guān)反藥組合同樣也存在“相畏”“相惡”“相反”混淆的現(xiàn)象。直至1963年，1963年版《中國藥典》才于“凡例”中明確了十九畏在中藥配伍禁忌中的重要地位，并規(guī)定了“畏、惡、反，系指一般情況下不宜同用”，隨后各版《中國藥典》均將十九畏內(nèi)容收錄在相關(guān)中藥的“使用注意”中，并注明“不宜同用”；但十九畏究竟屬于中藥“七情”中的何種配伍關(guān)系目前在中醫(yī)學(xué)界尚存有爭議。

3.2 中藥十九畏的臨床應(yīng)用情況

中藥十九畏作為中藥合理用藥中配伍禁忌的重要內(nèi)容之一，歷代醫(yī)家在臨證中一般按照該禁忌原則謹(jǐn)慎使用。例如丁香-郁金藥對合用，可能導(dǎo)致嘔吐、胃黏膜出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床應(yīng)盡量避免[22]。但歷代也有部分醫(yī)家認(rèn)為十九畏并非絕對禁忌，若根據(jù)經(jīng)驗使用得當(dāng)也可治療沉疴痼疾（見表6）。同時，亦有現(xiàn)代研究認(rèn)為人參與五靈脂可以配伍使用[23]，如李夢雯等[24]采用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的挖掘方法證明其并非絕對禁忌。此外，也有學(xué)者認(rèn)為丁香和郁金可配伍使用[25-26]，如張德邦[27]采用丁郁湯加味治療胃腸病患者360例，取得了較好的治療效果且未見明顯的毒副作用發(fā)生。歷版《中國藥典》也收載了含十九畏反藥的成方制劑品種。筆者對2015年版《中國藥典》（一部）的相應(yīng)收載情況進行了統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)含十九畏藥對的成方制劑共9個品種，其中丁香-郁金、肉桂-赤石脂畏藥配伍出現(xiàn)的頻次較高，詳見表7。

4 結(jié)語

中藥十八反和十九畏理論為中藥合理用藥最為傳統(tǒng)的配伍禁忌內(nèi)容，是歷代醫(yī)家臨證用藥的重要依據(jù)；同時，兩者亦被中醫(yī)藥教育相關(guān)教材和歷版《中國藥典》收載，是中醫(yī)藥教學(xué)的重要內(nèi)容，也是中藥處方合理性評價的重要標(biāo)準(zhǔn)。但筆者在研究中發(fā)現(xiàn)，在歷代醫(yī)籍、醫(yī)案醫(yī)話、文獻報道以及臨床實踐中，十八反和十九畏藥對的配伍應(yīng)用卻從未停止過，在古代醫(yī)案和現(xiàn)代大醫(yī)的手中，可謂“應(yīng)用之妙，在于一心”，常用以治療危重病證和疑難雜?。灰嘤袑W(xué)者通過相關(guān)研究證實了個別十八反和十九畏藥對配伍具有一定的合理性和科學(xué)性[28-31]，但尚未取得一致性定論。故從現(xiàn)有醫(yī)籍及文獻來看，筆者認(rèn)為關(guān)于十八反和十九畏的臨床觀察證據(jù)強度并不高，其相關(guān)研究證據(jù)亦不充分，尚不足以證明十八反和十九畏中任何藥對配伍的臨床應(yīng)用都是安全、有效的。

綜上，臨床是否應(yīng)當(dāng)遵循十八反和十九畏這一配伍禁忌，尚需科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯坑枰宰C實。然而，目前針對醫(yī)家一直沿用和存疑的配伍藥對所進行的實驗和臨床研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，且呈碎片化、缺乏連貫性；同時醫(yī)家各執(zhí)己見，缺乏大樣本、多中心的臨床研究予以驗證。隨著中醫(yī)藥學(xué)的不斷發(fā)展，十八反和十九畏的研究應(yīng)從安全性和有效性入手，明確其涵蓋的范圍和量效關(guān)系，加強體內(nèi)藥動學(xué)過程、作用機制等基礎(chǔ)實驗研究，并配合開展大樣本、多中心的臨床研究，為反藥/畏藥藥對的臨床應(yīng)用提供重要的實驗依據(jù)和臨床證據(jù)。研究者應(yīng)以科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度對待目前存在的問題，不斷補充和豐富中藥配伍禁忌內(nèi)容，去偽存真，形成一套嚴(yán)謹(jǐn)、規(guī)范、科學(xué)的中藥合理用藥理論體系以指導(dǎo)臨床合理用藥。

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（收稿日期：2018-08-10 修回日期：2018-11-23）

（編輯：張元媛）