納布啡用于術(shù)后鎮(zhèn)痛有效性與安全性的Meta分析

雷超 廖海燕 張朝輝 瞿星光 秦牧

中圖分類(lèi)號(hào) R614 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2019）04-0528-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.04.19

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)納布啡用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效性和安全性，為臨床合理用藥提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索Embase、Medline、PubMed、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，收集納布啡（試驗(yàn)組）對(duì)比其他鎮(zhèn)痛藥（對(duì)照組）用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。經(jīng)篩選文獻(xiàn)、提取資料并按照改良的Jadad評(píng)分量表評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入10項(xiàng)RCT，共計(jì)796例患者。Meta 分析結(jié)果顯示，兩組患者鎮(zhèn)痛滿意率[OR=1.11，95%CI（0.70，1.74），P=0.66]、惡心發(fā)生率[OR=1.20，95%CI（0.79，1.83），P=0.39]、嘔吐發(fā)生率[OR=1.02，95%CI（0.69，1.50），P=0.92]、嗜睡發(fā)生率[OR=1.32，95%CI（0.47，3.76），P=0.06]比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組患者皮膚瘙癢發(fā)生率[OR=0.29，95%CI（0.14，0.58），P=0.000 6]、呼吸抑制發(fā)生率[OR=0.21，95%CI（0.08，0.58），P=0.003]、尿潴留發(fā)生率[OR=0.05，95%CI（0.01，0.37），P=0.004]均顯著低于對(duì)照組。結(jié)論：納布啡用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效性和安全性均較好。

關(guān)鍵詞 納布啡；術(shù)后鎮(zhèn)痛；有效性；安全性；Meta分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the efficacy and safety of nalbuphine for postoperative analgesia systematically， and to provide evidence-based reference in clinic. METHODS： Retrieved from Embase， Medline， PubMed， CNKI， VIP and Wanfang database， RCTs about nalbuphine hydrochloride （trial group） vs. other analgesics （control group） for postoperative analgesia were collected. After literature screening， data extraction and literature quality evaluation with modified Jadad scale， Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 statistical software. RESULTS： A total of 10 RCTs were included， involving 796 patients. Results of Meta-analysis showed that there was no statistical significance in satisfaction rate of analgesia [OR=1.11，95%CI（0.70，1.74），P=0.66]， the incidence of nausea [OR=1.20，95%CI（0.79，1.83），P=0.39]， vomiting [OR=1.02，95%CI（0.69，1.50），P=0.92] or narcolepsy [OR=1.32，95%CI（0.47，3.76），P=0.06] between 2 groups. The incidence of pruritus [OR=0.29，95%CI（0.14，0.58），P=0.000 6]， respiratory depression [OR=0.21，95%CI（0.08，0.58），P=0.003] and uroschesis [OR=0.05，95%CI（0.01，0.37），P=0.004] in trial group were significantly lower than control group. CONCLUSIONS： Nalbuphine has better efficacy and safety for postoperative analgesia.

KEYWORDS Nalbuphine； Postoperative analgesia； Efficacy； Safety； Meta-analysis

納布啡為一種合成的親脂性阿片類(lèi)菲族化合物，主要經(jīng)肝臟代謝、腸道清除，小部分經(jīng)腎臟清除。該藥具有起效時(shí)間短（約5～10 min起效）、鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)（約3～6 h）等優(yōu)點(diǎn)，臨床常用于檢查、麻醉及術(shù)后鎮(zhèn)痛、慢性疼痛[1-3]、輕中度疼痛[4]，但該藥可引起惡心嘔吐、皮膚瘙癢、嗜睡及呼吸抑制等不良反應(yīng)[5-14]。為進(jìn)一步探討納布啡用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效性和安全性，為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)，本研究采用Meta分析的方法對(duì)納布啡用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床研究進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 ①年齡17～80歲；②使用了納布啡、嗎啡、曲馬多、芬太尼、舒芬太尼中的一種或幾種鎮(zhèn)痛藥物；③既往身體健康，無(wú)糖尿病等其他病史者。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予納布啡；對(duì)照組患者給予其他鎮(zhèn)痛藥物如嗎啡、曲馬多、芬太尼、舒芬太尼等。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①鎮(zhèn)痛滿意率；②惡心發(fā)生率；③嘔吐發(fā)生率；④皮膚瘙癢發(fā)生率；⑤呼吸抑制發(fā)生率；⑥嗜睡發(fā)生率；⑦尿潴留發(fā)生率。采用視覺(jué)模擬疼痛程度（VAS）評(píng)分對(duì)鎮(zhèn)痛效果進(jìn)行分級(jí)——1級(jí)：無(wú)疼痛；2級(jí)：有疼痛但可忍受，生活正常，睡眠無(wú)干擾；3級(jí)：疼痛明顯，不能忍受，要求服用鎮(zhèn)痛藥物，睡眠受到干擾；4級(jí)：疼痛劇烈，不能忍受，需服用鎮(zhèn)痛藥物，睡眠受到嚴(yán)重干擾，可伴自主神經(jīng)紊亂或被動(dòng)體位。鎮(zhèn)痛滿意率=（1級(jí)例數(shù)+2級(jí)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT；②無(wú)結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)；③非麻醉以及非術(shù)后鎮(zhèn)痛的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Embase、Medline、PubMed、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等。中文檢索詞為“納布啡”“嗎啡”“曲馬多”“芬太尼”“舒芬太尼”；英文檢索詞為“Nalbuphine hydrochloride”“Morphine”“Tramadol”“Fentanyl”“Sufentanil” 。檢索時(shí)限均為 1992 年 1月 1 日-2018年5月31日。同時(shí)對(duì)所有納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)輔以手工檢索和文獻(xiàn)追溯。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究者獨(dú)立按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，如遇分歧由第三位研究者協(xié)助裁定。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、年齡、例數(shù)、并發(fā)癥發(fā)生情況、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。采用改良的Jadad評(píng)分量表評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，具體包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生（恰當(dāng)2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分）、隨機(jī)化隱藏（恰當(dāng)2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分）、盲法（恰當(dāng)2分，不清楚1分，不恰當(dāng)0分）、撤出或退出（描述1分，未描述0分）；總分為7分，0～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究[15]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）及其 95%置信區(qū)間（CI）表示。對(duì)納入研究的異質(zhì)性采用χ 2檢驗(yàn)。當(dāng)P>0.10，I 2≤50%時(shí)，表示各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢得到文獻(xiàn)77 529篇，其中英文文獻(xiàn)54 957篇、中文文獻(xiàn)22 572篇；剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、篩選題目和閱讀摘要后得到文獻(xiàn)15篇，進(jìn)一步閱讀全文，最終納入10篇文獻(xiàn)[5-14]。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究基本信息和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

10項(xiàng)研究[5-14]均為RCT，均為高質(zhì)量研究，共計(jì)796例患者，其中試驗(yàn)組398例、對(duì)照組398例。納入研究基本信息和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 鎮(zhèn)痛滿意率 10項(xiàng)研究[5-14]均報(bào)道了鎮(zhèn)痛滿意率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.15，I 2=33%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖2。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者鎮(zhèn)痛滿意率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.11，95%CI（0.70，1.74），P=0.66]。

2.3.2 惡心發(fā)生率 10項(xiàng)研究[5-14]均報(bào)道了惡心發(fā)生率，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.04，I 2=51%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖3。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者惡心發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.20，95%CI（0.79，1.83），P=0.39]。

2.3.3 嘔吐發(fā)生率 10項(xiàng)研究[5-14]均報(bào)道了嘔吐發(fā)生率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.13，I 2=35%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖4。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者嘔吐發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.02，95%CI（0.69，1.50），P=0.92]。

2.3.4 皮膚瘙癢發(fā)生率 6項(xiàng)研究[5，7-8，12-14]報(bào)道了皮膚瘙癢發(fā)生率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.25，I 2=24%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者皮膚瘙癢發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.29，95%CI（0.14，0.58），P=0.000 6]。

2.3.5 呼吸抑制發(fā)生率 2項(xiàng)研究[10，14]報(bào)道了呼吸抑制發(fā)生率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.79，I 2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖6。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者呼吸抑制發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.21，95%CI（0.08，0.58），P=0.003]。

2.3.6 嗜睡發(fā)生率 3項(xiàng)研究[9-10，13]報(bào)道了嗜睡發(fā)生率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.14，I 2=48%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖7。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者嗜睡發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.32，95%CI（0.47，3.76），P=0.60]。

2.3.7 尿潴留發(fā)生率 2項(xiàng)研究[5，13]報(bào)道了尿潴留發(fā)生率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.93，I 2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見(jiàn)圖8。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者尿潴留發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.05，95%CI（0.01，0.37），P=0.004]。

2.4 發(fā)表偏倚分析

以鎮(zhèn)痛滿意率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，詳見(jiàn)圖9。由圖9可知，各研究散點(diǎn)均在倒漏斗圖范圍內(nèi)，且基本對(duì)稱(chēng)，提示納入研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

3 討論

國(guó)外研究顯示，納布啡的鎮(zhèn)痛效果與嗎啡基本相當(dāng)，約為嗎啡的0.7～0.8倍、噴他佐辛的3倍、可待因的6倍[16-18]。納布啡的鎮(zhèn)痛作用有“封頂效應(yīng)”，當(dāng)用藥劑量大于0.6 mg/kg時(shí)患者疼痛的耐受力不再隨用藥劑量的增加而增高[19]。有相關(guān)研究認(rèn)為，納布啡對(duì)女性的鎮(zhèn)痛作用明顯強(qiáng)于男性，但其機(jī)制尚未明確[16]。Yeh YC等[7]研究發(fā)現(xiàn)，嗎啡與納布啡聯(lián)用的鎮(zhèn)痛效果更好，產(chǎn)生的不良反應(yīng)更少。Chatrath V等[17]報(bào)道了納布啡與曲馬多分別聯(lián)合布比卡因用于硬膜外麻醉下患者下肢術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)納布啡組患者鎮(zhèn)痛時(shí)間更長(zhǎng)、滿意度更高。Schmauss C等[18]研究認(rèn)為，納布啡聯(lián)合其他鎮(zhèn)痛藥物，能夠明顯延長(zhǎng)檢查、麻醉以及術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間，且無(wú)并發(fā)癥或者相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。

μ受體包括μ1、μ2兩個(gè)亞型，當(dāng)激動(dòng)μ1受體時(shí)可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，激動(dòng)μ2受體時(shí)可產(chǎn)生呼吸抑制效應(yīng)。阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物主要通過(guò)激動(dòng)μ受體而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)，但在鎮(zhèn)痛的同時(shí)可引起惡心嘔吐、腹脹、呼吸抑制、尿潴留、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)[20-22]。納布啡有較強(qiáng)的激動(dòng)κ受體和拮抗μ受體作用，小劑量納布啡可改善μ受體介導(dǎo)的瘙癢癥狀，且不減弱鎮(zhèn)痛效應(yīng)[21，23-24]。有研究發(fā)現(xiàn)，在硬膜外注射嗎啡后，靜脈使用納布啡20 mg可逆轉(zhuǎn)嗎啡導(dǎo)致的尿潴留[20]。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者鎮(zhèn)痛滿意率、惡心發(fā)生率、嘔吐發(fā)生率、嗜睡發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組患者皮膚瘙癢發(fā)生率、呼吸抑制發(fā)生率、尿潴留發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究的局限性為：納入研究的樣本量較小，納入研究的患者類(lèi)型、治療藥物、療程也不盡相同，可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響。故本研究所得結(jié)論有待大樣本、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2018-08-13 修回日期：2018-12-13）

（編輯：陳 宏）