鄭 磊，管玉瑤，李淑珍，楊 靜，宋 超

（山東省立第三醫(yī)院藥學(xué)部 濟(jì)南 250031）

缺血性腦血管病具有高發(fā)病率、高致殘率和高死亡率特點(diǎn)，對缺血性腦血管病的治療不僅要追求急性期的安全、有效、及時(shí)，同時(shí)還要重視危險(xiǎn)因素的干預(yù)，做好一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防工作。同樣，心絞痛是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，使血管管腔狹窄、痙攣或一過性阻塞，導(dǎo)致心肌急劇、短暫的缺血所出現(xiàn)的臨床癥狀?？煞譃槁苑€(wěn)定型心絞痛及不穩(wěn)定型心絞痛兩類。缺血性中風(fēng)患者存在十分顯著的血液流變學(xué)異常狀況，臨床表現(xiàn)為血小板聚集指標(biāo)升高、血漿粘度升高、全血粘度及紅細(xì)胞指標(biāo)升高，在其綜合影響下，使得血流速逐漸降低，且血流呈現(xiàn)為聚、凝、粘及濃狀態(tài)。除進(jìn)行常規(guī)西藥抗血小板、抗凝、降纖、擴(kuò)容等治療外，中藥提取物等具有活血化淤、改善微循環(huán)、降低血粘度的作用，已被寫入國家處方集。根據(jù)2017 年版國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄，芪龍膠囊屬于祛瘀劑-益氣活血?jiǎng)?，功能主治是益氣活血、化瘀通絡(luò)。用于缺血性中風(fēng)（腦梗塞）中經(jīng)絡(luò)恢復(fù)期氣虛血瘀證，癥見：半身不遂、口舌歪斜、語言不清、偏身麻木、舌有瘀斑或瘀點(diǎn)，臨床常用于各種心腦缺血性疾病如腦梗死、腦供血不足、冠心病。近年來有關(guān)芪龍膠囊的中醫(yī)理論基礎(chǔ)、文獻(xiàn)研究、臨床研究、臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)、藥理研究、作用機(jī)制、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究等不斷發(fā)表，但關(guān)于該藥對缺血性疾病患者的療效及血流變影響尚沒有系統(tǒng)評價(jià)研究，本研究系統(tǒng)比較評價(jià)芪龍膠囊對缺血性疾病患者的療效及血流變影響，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

所有隨機(jī)試驗(yàn)都是缺血性疾病患者接受芪龍膠囊治療的事件，同時(shí)符合以下標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)（RCT）：①語種為中文或英文；②接受芪龍膠囊治療的患者主要診斷為各種心腦缺血性疾病如腦梗死、腦供血不足、冠心病患者，且對照組采用不同的治療方法；③排除標(biāo)準(zhǔn)：①使用芪龍膠囊的主要目的不是治療缺血性疾?。虎跓o對照組，重復(fù)及綜述文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane 圖書館臨床對照試驗(yàn)資料庫、PubMed、EMBase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方電子期刊、中國期刊全文專題數(shù)據(jù)庫、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間截至2017年9月。中文檢索詞包括“芪龍膠囊”、“腦梗死”、“冠心病”，英文檢索詞包括“qilong capsule”。采用以上名詞作為主題詞，運(yùn)用邏輯符、通配符等制定檢索式，進(jìn)行檢索，并對檢索到的文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行回溯性檢索。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

由2 名評價(jià)人員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，通過閱讀題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)閱讀全文以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)，并交叉核對，按預(yù)先設(shè)計(jì)好的提取表獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，如有分歧則2人討論或與第三方討論解決。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

文獻(xiàn)質(zhì)量的評價(jià)采用Jadad評分法[1-3]，評分包括3方面內(nèi)容：隨機(jī)、盲法、失訪和退出情況。如果文章僅提及隨機(jī)、盲法以及失訪情況，則有一項(xiàng)加1 分，總共為3 分。在此基礎(chǔ)上，如果隨機(jī)方法描述錯(cuò)誤，則減1分；若正確，則加1 分。盲法不正確減1 分，正確加1分。對隨機(jī)和盲法的具體方法未進(jìn)行描述則既不加分也不減分，計(jì)分為0-5分，達(dá)到3分以上則認(rèn)為文獻(xiàn)質(zhì)量較高。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的工具評估納入研究中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，包括：隨機(jī)序列生成、分配隱藏、參與者和人員的盲法、盲法的結(jié)果評估方法、沒有完整的結(jié)果數(shù)據(jù)，選擇性報(bào)告和其他偏差用于評估風(fēng)險(xiǎn)偏差表中的偏差風(fēng)險(xiǎn)。用RevMan5.3 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta 分析，分析結(jié)果用加權(quán)均數(shù)差（WMD）及95%可信區(qū)間（95%CI）表示。文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性采用x2檢驗(yàn)，如果I2＞50%表示有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若I2＜50%，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)一般情況

表1 納入文獻(xiàn)基本情況

經(jīng)過檢索并排除重復(fù)文獻(xiàn)后共得到文獻(xiàn)22篇，通過閱讀題目、摘要及全文排除，最終入選文獻(xiàn)5 篇[4-8]，納入文獻(xiàn)基本情況（表1），篩選流程（圖1）。其中Jadad 評分為4 分的1 篇，3 分的4 篇；對照組藥物速效救心丸1篇，阿司匹林聯(lián)合奧扎格雷1篇，消栓口服液1篇，硝酸異山梨酯1篇，對照組未藥物治療1篇；芪龍膠囊用法用量0.4 g tid的1篇，0.4 g bid的3篇，1.2 g bid的1篇；治療周期28天的4篇，40天的1篇。所有病例共納入患者555 例，芪龍膠囊組281 例（有效204 例），對照組274例（有效171例）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程見圖

2.2 芪龍膠囊對缺血性疾病患者的療效比較

共有4篇文獻(xiàn)比較了芪龍膠囊與對照組對缺血性疾病患者的療效，共納入475例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示不存在異質(zhì)性（P=0.21，I2=3 3%），對所有RCT進(jìn)行固定效應(yīng)模型分析（圖2）。2 組在治療效果上有顯著性差異[WMD=2.15，95%CI(1.35，3.43)，P=0.001]，證明芪龍膠囊對缺血性疾病患者的療效相比對照組有顯著性差異，芪龍膠囊對缺血性疾病的發(fā)作具有較好的療效。

圖2 芪龍膠囊與對照組對缺血性疾病患者的療效比較

圖3 芪龍膠囊與對照組對高切全血黏度的影響比較

圖4 芪龍膠囊與對照組對低切全血黏度的影響比較

2.3 芪龍膠囊對缺血性疾病患者的血流變影響比較

共有4篇文獻(xiàn)比較了芪龍膠囊與對照組對缺血性疾病患者的高切全血黏度影響，共納入441例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示存在異質(zhì)性（P ＜0.000 01，I2=98%），對所有RCT 進(jìn)行隨機(jī)效應(yīng)模型分析（圖3）。2 組在治療效果上有顯著性差異[WMD=-1.63，95%CI(-2.68，-0.58)，P=0.002]，證明芪龍膠囊對高切全血黏度的影響相比對照組有顯著性差異。共有4篇文獻(xiàn)比較了芪龍膠囊與對照組對缺血性疾病患者的低切全血黏度影響，共納入441 例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示存在異質(zhì)性（P ＜0.000 01，I2=92%），對所有RCT 進(jìn)行隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果見圖4。2組在治療效果上有顯著性差異[WMD=-2.14，95%CI(-3.70，-0.57)，P=0.007]，證明芪龍膠囊對低切全血黏度的影響相比對照組有顯著性差異，芪龍膠囊可顯著降低缺血性疾病患者的低切全血黏度。

2.4 文獻(xiàn)偏倚情況

采用漏斗圖來判斷文獻(xiàn)發(fā)表的偏移程度，由圖5可看出文獻(xiàn)分布較為對稱，表明納入文獻(xiàn)的質(zhì)量較好，不存在由于重復(fù)發(fā)表、檢索方法以及研究設(shè)計(jì)存在異質(zhì)性，偏倚在可接受范圍。全部5 篇文獻(xiàn)的固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型OR 分別為2.15，[1.35，3.43]與1.16，[1.06，1.28]，敏感度分析結(jié)果基本一致，表明本研究結(jié)論穩(wěn)定性很好。循環(huán)，增加腦血流量；改善大鼠腦缺血后的行為障礙，降低血清中MDA含量；對家兔的血小板聚集有抑制趨勢。目前尚沒有關(guān)于芪龍膠囊使用效果的meta分析，本文系統(tǒng)比較評價(jià)芪龍膠囊對缺血性疾病患者的療效及血流變影響，結(jié)果顯示芪龍膠囊能顯著降低缺血性疾病患者高切、低切全血黏度，對缺血性疾病患者有較好的療效。

圖5 文獻(xiàn)偏倚情況漏斗圖

芪龍膠囊來源于清代名醫(yī)王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》中的補(bǔ)陽還五湯[9]，經(jīng)清華大學(xué)專利技術(shù)與現(xiàn)代先進(jìn)的中藥提取工藝結(jié)合加工而成的高科技含量、療效顯著的中藥制劑。芪龍膠囊方經(jīng)多年臨床應(yīng)用，取得了顯著的效果。很多患者在治療心腦血管疾病的同時(shí)，糖尿病的各種并發(fā)癥、失眠、便秘等疾病也得到了良好的改善，達(dá)到了異病同治的效果。芪龍膠囊主要成分為黃芪、地龍、丹參、當(dāng)歸、川芎、紅花等，黃芪能增強(qiáng)免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體耐缺氧及應(yīng)激能力，促進(jìn)機(jī)體代謝，改善心功能，降壓作用，保肝作用，調(diào)節(jié)血糖，抗菌及抑制病毒等作用；丹參可以抗血栓形成，提高纖溶酶活性，抑制血小板聚集，改善血液流變學(xué)，改善微循環(huán)；川芎能增加冠脈血流量、改善心肌缺氧；降低血粘度，抑制血小板的聚集，具有顯著抗血栓作用；赤芍具有抑制血小板和紅細(xì)胞聚集，抗凝和抗血栓，抗動(dòng)脈硬化，保護(hù)心臟、大腦及肝臟，抗腫瘤等作用；紅花具有擴(kuò)張血管、降低血壓作用，可以改善心肌缺血，改善記憶功能[10]。芪龍膠囊采用現(xiàn)代生物技術(shù)和先進(jìn)的中藥萃取工藝[11-15]，從地龍中分離提取具有生物活性的一組蛋白水解酶即蚓激酶，可促進(jìn)前列環(huán)素產(chǎn)生抑制血小板磷酸酯酶A2的活性，使血小板環(huán)磷酸腺苷水平升高；降低血小板表面活性物質(zhì)，對已聚集的血小板有解聚作用，改變血液流變學(xué)指標(biāo)。

血液流變性質(zhì)的異常，將會(huì)引起機(jī)體血液循環(huán)障礙，其中尤以血液粘度為重要因素。血液粘度的低與高代表血液運(yùn)輸?shù)膬?yōu)與劣或血液供應(yīng)的多與少。血液粘度增加，循環(huán)阻力升高，血流速度減慢，必然導(dǎo)致器官和組織，尤其是微循環(huán)灌流量下降，造成缺血缺氧，影響組織的代謝和功能，從而產(chǎn)生疾病。高血壓、冠心病、糖尿病、腫瘤、周圍血管病及憂慮等，雖然有諸多致病因素，但均與血液粘度異常有關(guān)。除可患者高切、低切全血黏度降低外，納入的研究還表明可降低慢性腦供血不足患者的血漿黏度、纖維蛋白原、紅細(xì)胞壓積[16-20]；可降低腦梗死患者血漿TAXB2和PAI-1 的含量，升高6-keto-PGF1a、t-PA 的含量[21-26]；腦梗死、冠心病心絞

3 討論

芪龍膠囊可改善急性腦缺血模型大鼠的軟腦膜微痛臨床路徑中，均提到可選用中醫(yī)中藥治療，芪龍膠囊通過上述作用機(jī)制，有效降低全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原及紅細(xì)胞壓積等指標(biāo)。綜上所述，芪龍膠囊可有效阻斷供血不足的形成機(jī)制，改善缺血性疾病患者的癥狀，具有良好的治療效果。

本次納入的5 項(xiàng)研究都是前瞻性隊(duì)列研究，非隨機(jī)對照試驗(yàn)方法學(xué)評價(jià)指標(biāo)的結(jié)果顯示文獻(xiàn)質(zhì)量較好，因此即使納入的研究雖然不是循證醫(yī)學(xué)提倡的RCT研究[29-31]，但是meta分析結(jié)果基本可靠，雖然達(dá)不到A級(jí)證據(jù)等級(jí)，但是研究結(jié)果對臨床應(yīng)用還是有一定的指導(dǎo)價(jià)值，更高證據(jù)水平的進(jìn)一步療效確證還需要大樣本、多中心、前瞻性、隨機(jī)對照研究的證明。